制备力肽文献综述 1.4.1制备力肽的方法
目前已知的制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法有如F下3种：
1.酰氯法：用D-2-卤-丙酰氯与L-谷氨酰胺反应生成中间产物D-2-卤-丙酰-L-谷酰胺，该中间产物氨解产生L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 。该法的缺陷是所合成的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺旋光低。
2.内酸酐法：本法以丙氨酸与氯甲酰氯反应生成环装的NCA，然后在碱性条件下与谷氨酰胺反应，反应结束后在酸性条件下还原氨基，得到产物。内酸酐法反应方程式如下所示：
3.活化酯法：这种方法包括(a)用Cbz保护的L-丙氨酸与 γ位N被保护的L-谷氨酰胺在缩合剂DCC(二环已基碳二亚胺)作用下生成被保护的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺中间产物，随后脱除保护基生成产物L-丙氨酰一L-谷氨酰胺 ；(b)用N-Cbz-L-丙氨酸与L-谷氨酸-γ-甲酯在DCC作用下缩合成一中间产物，该中间产物脱除保护基后进行氨解得到目的产物L-丙氨酰一L一谷氨酰胺 ；(C)N-Cbz-L-丙氨酸的活化酯与L-谷氨酰胺直接作用生成Cbz基保护的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，该化合物脱除保护基生成L-丙氨酰-L-谷氨酰胺”。
工业生产中常用第一种方法制备力肽。其中D-二氯丙酰氯成为了限制批量生产的重要条件。
D-二氯丙酰氯是合成力肽的重要中间体，也是氯索诺芬钠等药物的起始原料。现有的D-二氯丙酰氯的合成方法主要是以L-乳酸乙酯，L-乳酸甲酯为原料，在碱性催化剂吡啶或者甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸乙酯，再由D-(+)-二氯丙酸乙酯经水解，酰化得到产物D-二氯丙酰氯。此法工艺路线负责，且收率较低，成本高。本文来自辣\文:论^文?网，
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中国专利CN101284772A（200810055056.1）公开了一种采用氟化钙为催化剂代替吡啶的合成方法，虽然由于使用了新型的催化剂氟化钙，提高了收率，降低了环境污染，但是工艺路线依旧没有变化，成本依旧很高
1.4.2酰氯化反应的反应机理
在已知的技术中，醇与氯化亚砜作用先是生成了氯代亚硫酸酯和氯化氢，接着氯代亚硫酸酯发生分解，在这个分解过程中氧原子带着碳氧键的一对成键电子发生键的异裂，这时带有部分负电荷的氯原子恰好位于缺电子碳的前方并与之发生分子内的亲核取代反应；当碳氯键形成的时候，分解反应完成放出二氧化硫，由于发生亲核攻击的氯原子所处方位与将要离去的二氧化硫是同侧的，所以α-碳原子在发宁过程中是构型保持的，没有发生翻转。又因为反应中没有碳正离子生成，所以产物也没有外消旋化现象。
当在上面的反应体系中加入吡啶或叔胺，可以促使反应加速，但得到的产物中有构型转化的氯代烃，这是由于反应过程中有按下面所示的SN2机理进行反应所导致的结果：
1.5技术路线
通过查阅部分文献以及实际生产的各项条件，最终确定了一条路线：
在冰盐浴冷却保温的情况下，用L-乳酸来滴加过量的二氯亚砜以及反应所需催化剂，滴加完毕后在低温保温一段时间，保温结束以后再升温回流一段时间，最后通过蒸馏操作得到反应产物及二氯丙酰氯。
1.6指导思想以及主要目标
本论文通过查阅国内外关于具有光学活性的二氯丙酰氯的合成，通过大量实验以及和指导老师的分析讨论，不断优化和改善现有路线，以期望通过最便宜的原料，最简单直接的方法来得到目标产物，通过大量实验进行催化剂的重新选择与确定以及反映时间保温时间的选择，尽最大可能完善现有路线，进而提高产品收率以及纯度。
本论文的主要目标是通过大量实验以及分析来探究二氯亚砜与L-乳酸的最佳反应条件，通过对物料比，两种物质的滴加顺序，催化剂的选择，反应的温度等各项条件进行摸索来不断完善D-二氯丙酰氯的制备方法。3742
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