新生儿撤药综合征研究分析
有药瘾史的妇女在孕期继续滥用成瘾药物，可通过胎盘进入胎儿体内，导致新生儿在出生后出现药物中毒或撤药综合征(neonatal drug withdrawal syndrome)。在北美和欧洲，其发生率较高，据美国近年全国流行病学调查(流调)资料，在4 100 000有药瘾史的育龄妇女中，依流调地区和人群不同，约3%～11%在孕期继续用药，受影响新生儿为3%～50%［1～5］，本病新生儿病死率不超过5%［6］。国内虽罕见报道，但滥用成瘾药物的妇女似有缓渐增加趋势。新生儿撤药综合征将可能成www.751com.cn为我们面临的新课题。本文重点叙述孕妇常用的成瘾药物及其对胎儿的影响，本病的临床表现、诊断和治疗。
1 孕妇可能应用的成瘾药物
据近年美国有关卫生机构、Milhorn和其他学者的调查资料［1～3，7～10］，孕妇应用的成瘾药谱较过去有很大的扩展(表1)。
表1 孕妇可能应用的成瘾药物
类 别 药 物 名 称
鸦片类
同效剂 吗啡(morphine)、美沙酮(methadone)、可待因(codeine)、哌替啶(pethidine)、海洛因(heroin)、芬太尼(fentynal)、丙氧吩(propoxyphine)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、羟二氢可待因酮(oxcodone)
同效兼拮抗剂 喷他佐辛(pentazocine)、叔丁啡(buprenorphine)、环丁甲羟氢吗啡(nalbuphine)、环丁羟吗喃(butorphanol)
中枢神经系统抑制剂
巴比妥类 苯巴比妥(phenobarbital)、异戊巴比妥(amobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)
苯二氮类 地西泮(diazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、氟西泮(flurazepam)、艾司唑仓(estazolam)、氯氮(chlordiazepoxide)
其他镇静摧眠剂 甲喹酮(methaqualone)、苯乙哌啶(glutethimide)、甲哌啶酮(methyprylon)、乙氯戊烯炔醇(ethchlorvynol)、炔乙蚁胺(ethinamate)、水合氯醛(chloral hydrate)、溴化物(bromide)、甲丙氨酯(meprobamate)
抗焦虑抑郁剂 丙咪嗪(impramine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、羟嗪(hydroxyzine)、多塞平(doxepin)、氟哌啶醇(haloperid)
大麻碱类 大麻叶(marijuana)、大麻(hashish)
乙醇
迷幻剂
吲哚烷胺类 麦角酸二乙酰胺(lysergic acid diethylamine)、喜乐欣(psilocyn)、喜乐西宾(psilocybin)、二甲色胺(dimethyltryptamine)、二乙色胺(diethyltryptamine)
苯乙胺类 美士卡林(mescaline)、仙人球膏(peyote)
苯异丙胺类 甲撑二氧苯丙胺(methylenedioxyamphetamine)、甲氧二甲撑二氧苯丙胺(methoxydimethylenedioxyamphetamine)、二甲撑二氧甲苯丙胺(dimethylenedioxy-methamphetamine)、二甲撑二氧乙苯丙胺(dimethylenedioxyethamphetamine)
吸入剂类 亚硝酸酯类(nitrites)、氧化亚氮(nitrous oxide)
中枢神经系统兴奋剂
苯丙胺类 苯丙胺(amphetamine)、右旋苯丙胺(dextroamphetamine)甲基苯异丙胺(methamphetamine)
苯丙胺同源剂 苄甲苯异丙胺(benzphetamine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、氟苯丙胺(fenfluramine)、氯丙咪吲哚(mazindol)、苯丁胺(phentermine) 、苯丙胺醇(phenypropanolamine)、苯甲吗啉(phenmetrazine)、苯双甲吗啉(phendimetrazine)
其它兴奋剂 可卡因(cocaine)、咖啡因(coffeine)、苯异妥英(pemoline)、苯环已哌啶(phencyclidines)、哌醋甲酯(methylphenidate)
2 孕期使用成瘾药对胎儿和新生儿的影响及病理机制
概括地讲，表1所列成瘾剂均系作用于中枢神经系统精神方面的药物，大多具有水溶性和脂溶性的双重特性，因此容易通过胎盘，并易通过胎儿的血脑屏障进入胎儿脑组织。孕期用药愈早，用药时间愈长，剂量愈大，或使用多种成瘾剂，对胎儿的有害影响也愈大［1，11］。
使用鸦片类麻醉剂的孕妇，其新生儿撤药综合征的发生率高达55%～94%［1］。虽对其临床表现和治疗认识比较明确一致，但对其详细发生机制至今尚未阐明。现仅发现脑中存在特异性的鸦片类受体，这些受体与内源性的鸦片类似物如内啡肽、脑啡肽有关［5］，是否孕期用药抑制了胎儿内源性的鸦片类似物的产生，致使胎儿在出生后切断药物来源的情况下，一时难以恢复内源性的鸦片类似物的正常调节机能，尚有待进一步研究。此外，孕早期开始使用此类药物，尚有引起早产、胎盘早剥、胎儿宫内生长发育迟缓的危险［5］。
孕期使用中枢神经系统抑制剂引起新生儿撤药综合征，以巴比妥类和苯二氮类等镇静、催眠、安定剂引起者为多，其发生率较孕期使用鸦片类制剂引起者为低，症状亦相对较轻，可能与断药后暂时性的中枢神经系统兴奋与抑制失衡有关。此外，尚有孕早期开始使用苯巴比妥或苯二氮类导致胎儿畸形的报道。孕妇酗酒还可致胎儿乙醇中毒综合征［5］。
孕期使用中枢神经系统兴奋剂，亦可使新生儿出现类似撤药综合征的表现。但其发病机制与上述两类药物完全不同，现已证实此类患儿的临床症状体征，系残留在胎儿体内的药物本身的毒性作用［1］。咖啡因具有广泛的中枢神经系统兴奋作用；可卡因可阻滞交感神经末稍对多巴胺、去甲肾上腺素的重吸收，增加这些神经递体的浓度；而苯丙胺类既可增加突触前儿茶酚胺的释放和阻滞其重吸收，并可直接作用于突触后儿茶酚胺受体，从而增强儿茶酚胺的作用，故出现交感神经系统兴奋的症状［1，5］，近年还发现脑中存在苯环已哌啶受体［5］，此类药中以可卡因对儿体的影响最受关注，既有孕期使用该药引起早产、流产、胎儿宫内生长迟缓和胎儿脑、心、生殖系统、肢体畸形的文献，也有远期随访发现影响学龄期的神经行为发育和学习能力的报道［12～21］。
迷幻剂类对胎儿、新生儿的影响，目前尚乏具体资料。
值得注意的是，有些妇女在孕期不止使用一种成瘾药物，例如应用可卡因加海洛因或美沙酮，或加用苯丙胺类或同时有酗酒史，有些孕妇同时应用苯巴比妥和鸦片类或中枢兴奋剂［1］。其所引起的新生儿撤药综合征在临床表现上与使用单一麻醉剂引起者，虽无明显区别，但在治疗用药的选择上有所不同。 3 临床表现
3.1 发作的时间、型式和持续的期限
新生儿撤药综合征是一多系统的疾患，以中枢神经系统、胃肠道、呼吸系统、循环系统和自主神经方面的症状、体征为其特征［5］。病情的轻重、发作时间的早晚及其持续期限，与母亲所用药物的种类、剂量、用药时间的长短、最后一次用药距离分娩的时间、胎儿的成熟度和营养状况，分娩时是否使用了麻醉剂及其剂量，以及儿体是否存在内在的疾病和缺陷等有关［1，5，11］。一般地讲，母亲使用鸦片类制剂或同时使用其他成瘾药，用药剂量愈大，时间愈长，孕周愈近足月，患儿的病情愈重；母亲用药剂量愈大(血药浓度下降愈快)，药物的半衰期愈短、儿体愈成熟(对药物的代谢排泄能力增强)、儿体脂肪量愈少(对药物的结合和积蓄能力低)、母亲最后一次用药时间距分娩时间较长，患儿发病愈早；反之，发病愈迟［1］。但母亲最后一次用药距分娩时间超过1周时，患儿的发病率相对较低［1］。一般地讲，乙醇引起的撤药综合征发病较早，通常在出生后3～12h；麻醉剂引起者常见于出生后48～72 h，但也有迟至出生后的4周始发作者；镇静、催眠剂引起者通常在出生后数日发作，苯巴比妥引起者发作时间的中位数为4～7 d，分布范围为1～14 d；其他镇静、催眠剂引起者的发作时间更晚，地西泮可迟至出生后12 d，氯氮可迟至出生后第21天；中枢神经系统兴奋剂的毒性症状，通常在出生后至数小时内出现［1，5，11］。
本病发作的型式可以开始是轻型的、暂时的、间断的，然后逐步加重；也可以是严重的急性发作，然后逐步减轻；也可以是双相的，在病情改善后又复发，变成亚急性的表现［5］。麻醉剂、乙醇、巴比妥类、氯氮、地西泮、苯乙哌啶酮、甲丙氨酯、可卡因等的亚急性表现，可持续数周至数月，可卡因甚至可影响到学龄期的神经精神行为和智力的正常发育［19，20］。
3.2 症状及体征
3.2.1 麻醉剂引起的新生儿撤药综合征［1］ 中枢神经系统兴奋症状：颤抖、激惹、警醒度增强、高音调哭声、肌张力增强、深腱反射亢进、拥抱反射增强、惊厥、频繁的呵欠和喷嚏。胃肠功能失常：喂养差、不协调的不断的吸吮动作、呕吐、腹泻、失水、体重不增。自主神经方面体征：多汗、鼻塞、皮肤发花、发热、体温不稳定。
3.2.2 镇静、催眠、安定剂引起的撤药综合征 基本上与麻醉剂引起的症状体征一致［1，5，11］，依所用药物的不同而略有区别。以下列举一些最常见的此类药物引起的撤药综合征的临床表现。
乙醇：活动过度、哭吵、激惹、吸吮力差、颤抖、惊厥、睡眠差、食欲亢进、多汗。
巴比妥类：激惹、不安、颤抖、惊厥、听觉过敏、入睡困难、过度哭吵、血管运动不稳定、腹泻、胃食管反流、肌张力亢进。
氯氮：激惹、颤抖、不安、睡眠减少。
地西泮：肌张力低、吸吮力差、低体温、呼吸暂停、肌张力亢进。
甲丙氨酯：激惹、颤抖、睡眠差，腹痛。
苯乙哌啶酮：肌张力增强、颤抖、激惹、活动过度、高音调哭声、斜视、角弓反张、腹痛。
乙氯戊烯炔醇：萎靡、抖动、食欲亢进、激惹、肌张力低、吸吮力差。
羟嗪：颤抖、激惹、活动过度、抖动、颤抖性哭声、肌阵挛性抽动、肌张力低、心率增快、呼吸增快、喂养问题、阵挛性动作。
氯丙咪嗪：低体温、发绀、颤抖。
3.2.3 中枢神经系统兴奋剂的被动中毒表现［1，5］
咖啡因：颤抖、呕吐、心动过缓、呼吸增快。
可卡因：兴奋性增强、烦躁、哭吵、颤抖、肌张力增加、心动过速、血压升高、呼吸增快、皮肤发红、多汗、食欲亢进、吸吮吞咽动作不协调、睡眠不规则、凝视、对环境反应和行为异常。
苯丙胺：兴奋性增强、活动过多、高音调哭声、睡眠障碍、不停地吸吮、多汗、肤色潮红、间断发热、呼吸增快甚至呼吸窘迫。
苯环已哌啶：肌张力增加、反射亢进、自发性阵挛、呕吐、腹泻、腹胀。
3.3 病情评分
应用评分法有助区分病情的轻重，指导治疗和调整药物剂量。Finnegan 31项目评分法［11］过于复杂，Ostrea 6级标准［9］又过于简单，故美国儿科学会［1］现仍推荐Lipsitz 11项目评分法［22］(表2)，评分愈高，病情愈重。
表2 新生儿撤药综合征评分
症状体征 评 分
0 1 2 3
肢体颤抖 无 饥饿或打扰时略有颤抖 中度或明显颤抖，喂哺或舒适抱着时消失 明显的或持续的颤抖，向惊厥样运动发展
激惹(过度哭吵) 无 略有增加 饥饿或打扰时中度至重度增加 未打扰时明显激惹
反射 正常 增强 明显增强
大便 正常 喷发式但频率正常 喷发式每日8次以上
肌张力 正常 增强 紧张
皮肤擦伤 无 膝、肘部发红 皮肤擦破
呼吸频率 <55 55～75 76～95
反复喷嚏 无 有
反复呵欠 无 有
呕吐 无 有
发热 无 有
注：总分>4 对诊断撤药综合征有意义（敏感性77%）；亦可用于评价中枢兴奋剂中毒表现
4 诊断和鉴别诊断
本病临床表现无特异性，容易误诊。应高度重视母亲病史特别是孕期用药史，有关的实验室筛查和排除其他疾病［1，11］。