浅谈端粒和端粒酶的研究和应用 第2页
一、衰老机理及假说
许多人错误的认为，退休是一个人进入生理老年的开端。而老年则是衰老的标志，其实，这是不科学的。人体的所有器官和组织都由细胞组成，但组成器官和组织的细胞有两大类，即干细胞和非干细胞。人体衰老正是由细胞特别是干细胞衰老引起的。医学家认为，如果人类若能避免一些疾患和意外事故，人类寿命的上限应当是130岁。在人类基因组计划之前和进行之中，对长寿的分子生物学研究就有了许多显著的成果与发现。总的归纳起来便是：衰老是一种多基因的复合调控过程，表现为染色体端粒长度的改变、DNA损伤（包括单链和双链的断裂）、DNA的甲基化和细胞的氧化损害等。这些因素的综合作用，才造成了寿命的长短。
近几十年来，随着现代遗传学、分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等边缘学科的飞速发展，人们对衰老的机理有了深层次的认识，有许多学说如遗传程序学说、DNA分子修复能力下降假说、体细胞突变学说、差错灾难学说和交联学说等已经被人们广泛接受，但端粒学说刚进入人们的研究范围。端粒缩短可引起衰老，而文持端粒长短的重要活性物质便是端粒酶。生物学家早就发现一件有趣的事实：就是每一种细胞的寿命都有一定限度，在人工培养条件下，接近这个限度时，哪怕用最好的培养方法都拯救不了既定的命运。像人体的成纤文细胞，据试验，最多只能繁殖50代，到那时必然趋于死亡。其他像老鼠的成纤文细胞只能分裂18代，龟的成纤文细胞分裂110代，如此等等。那么人为什么会衰老，以至走向死亡呢？有研究者对导致人体细胞衰老的原因提出了“程序假说”和“错误积累假说”。
人类的细胞并不能无限制地重复分裂，在分裂50～60次后便会停止。细胞不再继续分裂的机体组织，便呈现出衰老和机能低下的状态。随着细胞重复分裂使端粒缩短到一定的长度，从而使细胞停止了分裂。这就是“程序假说”。
细胞分裂的时候，DNA被复制，但是由于X射线、紫外线、活性氧、有害物质的损害，DNA会发生异常变化，于是DNA在复制过程中就会产生错误。随着错误的积累，生成了异常蛋白质，细胞机能变得低下，于是细胞便不能继续分裂，呈现出了衰老迹象。这就是所谓“错误积累假说”。
因此，人不像机器那样容易磨损和坏掉，而是能自我成长和修复，但这只能算是衰老的伴生现象。对衰老机理的研究就是为了有效地指导抗衰老的研究和实践工作。但是，人类衰老的原因是多方面的，衰老的机理也是极为复杂的。
二、端粒和端粒酶
端粒是真核细胞内染色体末端的DNA重复片断，经常被比做鞋带两端防止磨损的塑料套，由富含G的核酸重复序列和许多蛋白质组成，包括Ku70、Ku80、依赖DNA的蛋白激酶和端粒重复序列结合因子2（TRF2）等。不同个体的端粒初始长度差异很大，在人中大约为15 kb，在大鼠中可长达150 kb，在小鼠中一般在5～80 kb之间变化，而在尖毛虫中却只有20 bp。在所有的有机体中，端粒DNA的长度总是随着外界环境而波动变化的。酵母的端粒DNA在200～400 bp间随遗传或营养状态的改变而改变，四膜虫和锥虫等有机体的端粒长度在对数期会持续增加。相反，在人体中，随着细胞的持续分裂，端粒会缓慢缩短。细胞培养研究表明，当端粒再也无法保护染色体免受伤害时，细胞就会停止分裂，或者变得不稳定。其功能是完成染色体末端的复制，防止染色体免遭融合、重组和降解。染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命，故而被称为“生命的时钟”。
端粒酶（或端粒体酶）是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶，主要成分是RNA和蛋白质，其含有引物特异识别位点，能以自身RNA为模板，合成端粒DNA并加到染色体末端，使端粒延长，从而延长细胞的寿命甚至使其永生化[8]。如果细胞被病毒感染，或者某些抑癌基因如p53、pRB等突变，细胞可越过M1期而继续分裂,端粒继续缩短，最终达到一个关键阈值，细胞进入第二致死期M2，这时染色体可能出现形态异常，某些细胞由于端粒太短而失去功能，从而导致细胞死亡。但极少数细胞能在此阶段进一步激活端粒酶，使端粒功能得以恢复，并文持染色体的稳定性，从而避免死亡。最近Shay et al[9]在Science上发表了一幅有趣的模式图，简要介绍了端粒、端粒酶介导细胞凋亡或永生化的过程。
大量的证据表明，端粒酶的激活或抑制会导致细胞永生化或进入分裂终止期。端粒酶在超过80%的永生细胞系及大多数肿瘤组织中呈激活状态。端粒酶的抑制会使胚胎干细胞、骨髓造血细胞的增生受到抑制,并使肿瘤细胞系增生减弱，以致于凋亡增加。有必要指出的是：端粒酶对细胞增生、衰老及凋亡的调节是通过不同的途径进行的。其中端粒延长依赖性机制作用缓慢，需要多代细胞端粒的进行性缩短积累到一定程度，才会诱发细胞静止信号的激活。最近有一种端粒延长非依赖性机制，其作用较快，可能涉及到端粒三级结构的改变，蛋白相互作用的改变,转位的改变等[10]。
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