浅谈端粒和端粒酶的研究和应用 第7页
但少数永生化的肿瘤细胞株和一些软组织肿瘤虽然没有端粒酶活性,但仍有较长端粒,提示还存在不依赖端粒酶的端粒延长机制 .
此外用识别hTR 3′端不同序列的三种核酶作用于肿瘤细胞,4周内端粒酶活性降低,端粒缩短,增殖速度没有改变.
其他研究如黑素瘤细胞,8周内端粒酶活性降低,但是传代超过20 代后,端粒长度不缩短,细胞持续增殖.说明除了端粒,端粒酶引起细胞增殖的作用外,还有其他引起细胞的增殖机制.
三, 端粒酶对细胞凋亡的影响
启动凋亡的某些基因位于端粒结构附近, 完整的端粒结构可以抑制这些基因的表达, 而文持端粒长度主要依赖于端粒酶.
Holt等在实验中发现, 通过异位表达端粒酶,而使端粒长度保持稳定的某些正常细胞对凋亡的抵抗力增强; 用实验方法使端粒酶阳性细胞端粒延长, 子代细胞生存和抗凋亡能力将增强;端粒酶阳性永生化细胞要比端粒酶阴性永生化细胞有更强的抗凋亡生存能力.这些与两个主要的凋亡途径—核内钙依赖核酸内切酶诱导途径和Caspese家族中IL-1B转换酶活化途径存在缺陷有关.此外, 研究发现诱导hTERT 显性突变,降低肿瘤细胞内源性端粒酶活性, 肿瘤细胞端粒将持续缩短, 继之异常有丝分裂增多, 并最终出现大量凋亡细胞.
第四节 端粒酶与衰老
如何使人体衰老延迟,一直都是人类所不断追求的.虽然科学家们发现了一些抗衰老的药物和方法,但都不够理想.细胞经过一定次数分裂后,端粒的不断丢失使细胞就进入不可逆转的生长抑制状态,脱离了细胞周期而衰老,凋亡,此过程即为复制性衰老.在体外培养中,衰老细胞逐渐增多的过程中,可用端粒序列的逐渐丢失来作衰老量化机制精确模型.随着年龄增长,染色体中端粒长度缩短.
在早老患者中有一个过早的端粒缩短,进而缩短的端粒允许染色体融合,这些现象与年老患者的细胞中或培养的老化细胞中染色体组型衰老异常的高发生率密切相关.既然端粒酶活性表达能稳定端粒的长度,使端粒在细胞复制过程中不会丢失,细胞衰老的进程也能被阻止,从而寿命延长——这正是人们研究的端粒酶与抗衰老关系的新热点.
端粒酶延长端粒长度以减慢细胞衰老最早的证据来自Bodnar等的研究,1998年其在Science上刊文报道:将人的端粒酶基因导入端粒酶阴性的正常人体细胞中激活其表达并培养细胞,然后与未导入该基因的细胞比较,发现前者端粒明显增长,细胞分裂旺盛,细胞寿命比后者大大延长,更令人关注的是细胞并无肿瘤样改变.Kudo等报道端粒酶活性和细胞凋亡可作为伴有或不伴有子宫内发育延迟的胎盘衰老的标志.
Mattson等亦认为在研究神经细胞分化和存活中激活端粒酶与TERT功能,能较好地避免神经细胞死亡,还可以促进神经细胞在各种神经元退化性病变条件下的恢复.
阿尔茨海默病(Alzheimer`s disease,AD)是一种常见于老年人的神经系统退化性疾病,其患者的脑血管壁中可分离出致AD神经元退行性病变的 -淀粉样蛋白.
Zhu等利用反义技术和端粒酶抑制剂引发胎鼠海马区神经细胞中TERT的功能抑制,发现显著增加了由 -淀粉样蛋白肽引起的细胞凋亡;
嗜铬细胞瘤细胞中TERT的过量表达会降低此种细胞凋亡. _
其原因是TERT功能降低的神经细胞在暴露于 -淀粉蛋白中能增强其氧化性并使线粒体功能发生障碍,因而引起细胞凋亡.TERT在神经退行性病变实验模型中展现出有神经保护性功能,提示在神经细胞中若能提高端粒酶的活性可能会抑制与衰老相关的神经退行性病变,如AD和脑老化的发生等.
端粒缩短加快可在许多病变中观察到:如Down 综合征,Werner 综合征,毛细管扩张失调症 ,先天性角化不良等,虽然有些遗传异常和端粒缺陷的关系还不清楚,但可能的原因有:
①端粒核酸外切酶活性和(或)有效利用的增加.
②端粒过度丢失.
③在发育或出生后端粒补偿机制的不足(端粒酶或正性ALT样功能).
端粒缩短加速可由于环境的应急介导的DNA 损害或对这些损害敏感度增加所致.不管何种原因,端粒缩短速率增加可致增殖组织的早衰特征,但也促进由于致瘤突变而获得增殖活性提高的克隆过分生长.
第五节 端粒酶活化是肿瘤的显著特征
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