浅谈端粒和端粒酶的研究和应用 第8页
尽管有研究认为端粒长度文持还可以借助于非端粒酶依赖模式,即端粒替代延长(altematire Lengthening of telomere ALT)机制,但其存在上并不能否认永生化细胞中端粒酶的重要作用.自从1994年Kim等创立TRAP法检测端粒酶活性以来,越来越多的文献证明端粒酶活性在大多数人类原发性肿瘤标本及肿瘤衍生细胞系中可被检测到.美国学者在400多例来源于12 种不同组织的原发肿瘤病例中,肿瘤组织的端粒酶阳性率高达84.8%,而肿瘤周围组织或良性病变中阳性率仅为4.4%.
附表 人体组织中端粒酶活性
365/430 (84.8)
14/332 (4.2%)
合计
24/26 (92.3)
8/93(8.6%)
其它(头顶部,Wilms瘤)
6/8(75%)
——
脑
21/23(91.3%)
——
血液(淋巴瘤,CLL ALL)
94/100(94%)
0/17(0)
神经母细胞瘤
40/55(72.7%)
0/55(0)
肾
7/7(100%)
0/8(0)
卵巢
1/1(100%)
——
肝
22/23(95.6%)
0/45(0)
结肠
23/27(85.1%)
1/18(5.6%)
前列腺
19/24(79.6%)
2/28(7.1%)
乳腺
109/136(80.1%)
3/68(4.4%)
肺
肿瘤组织(%)
与肿瘤邻近正常组织/良性病变
肿瘤部位/类型
Shay等报道了几年不同学者对肿瘤端粒酶探讨的检测结果,总结了正常组织(196例),原位癌(410例),恶性肿瘤(2031例)和癌旁组织(690例)的端粒酶的阳性率,它们分别是0.5%,30%,85%和11%.在前列腺癌,乳腺,胰腺,肺,肝的早期癌中端粒酶的阳性率为85.0%～95.0%,而对应的癌旁或良性病变组织中,端粒酶基本上不能检出或活性极微弱.Sumida等的研究结果表明,端粒酶在各种肿瘤中的阳性率分别为:口腔鳞状细胞癌80 %～90%,食道癌87%,胃癌85%,肺癌80.1%,肝癌85%,乳腺癌85%,肾癌71%,胰腺癌95%,端粒酶阳性率与肿瘤发生之间表现出良好的相关性.
Orlando 等对泌尿系统恶性肿瘤进行了深入的流行病学调查,结果发现肾癌组织中端粒酶阳性率为69%(345/497),正常肾组织为2%(7/344);膀胱癌组织中端粒酶阳性率为90%(342/381),正常组织为27% (36/134);膀胱癌患者尿液中端粒酶阳性率为65%(436/675) ,膀胱灌洗液中端粒酶阳性率为72 %(131/182) ,而正常人为9%(47/ 486);前列腺癌组织中端粒酶阳性率为80%(266/332),邻近组织为38%(32/83) ,前列腺上皮瘤为16%(4/25) ,良性前列腺肥大为8%(11/129) .
85%～90%的人肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性,而正常细胞中却没有或活性很低.人们推测肿瘤细胞逃避衰老持续增殖是端粒酶激活或端粒文持机制改变的结果.
一般认为,端粒酶的激活是恶性肿瘤发生过程中的一个后期事件,使肿瘤细胞的端粒不再进行性缩短而得以文持,避免了细胞正常的复制-衰亡机制的制约而获得永生性,这是恶性肿瘤细胞显著的生物学特征之一,是癌变机制中一个十分重要的环节.
对细胞端粒功能的观察和推测的最显著的特征是发生端粒长度的文持,甚至在离开常规的激活时端粒长度文持机制(TMM)的延长,使初期细胞突破衰老屏障后癌变.发生的原因,最可能为过度的端粒酶激活或ALT样功能在在细胞癌变中端粒长度的保留或增加,允许在致瘤突变发生时异常克隆的扩展.
一些端粒酶阴性的癌症通过一种或几种ALT途经文持端粒的长度.端粒酶或ALT机制存在于绝大多数肿瘤细胞中以通过添加端粒重复序列而文持端粒的长度.
在一些肿瘤中也观察到一些端粒缩短的现象,可能的机制是由于细胞分裂的增加端粒缩短,导致异常修复事件使染色体发生端端融合.端端融合的后果是在随后的细胞分裂过程中发生染色体断裂,进而导致遗传不稳定和肿瘤易感性.
美国学者在CML和AML的端粒动力学研究中,用southern印迹法测量端粒长度,用stretch-PCR法测出端粒酶活性,在CML白细胞中,端粒酶活性非常低与正常组织相似.但若CML急性发作时,白细胞中端粒酶活性就表现为显著升高.表明CML由慢性到急性发作时,高度激活了端粒酶.通过对CML和AML病情进展研究,发现所有病例中肿瘤细胞的端粒与相应正常细胞相比都是缩短的,这可能是由于肿瘤细胞分裂次数远远大于正常细胞之故.
端粒危机
有些实体肿瘤细胞中端粒酶激活,但端粒并末缩短而是延长出现了矛盾的现象,被称之为端粒危机(端粒缩短和端粒酶激活).这是肿瘤细胞克隆繁衍的强大驱动力,促进肿瘤的发展.
端粒危机的 假说的可能解释为:许多血液学的恶性肿瘤都不会在局部形成肿瘤,细胞的增殖和循环都是单细胞的,因此每一个白血病细胞都将竞争更有效的增殖,使突变细胞在短期内形成群落.与此相反实体肿瘤位于一点而不移动,因此子代对于不同突变的竞争被其紧邻所限制.实体肿瘤中大多数成功的克隆将比白血病细胞有更稳定的遗传特性.因为位于特殊环境中的特殊表型必须保持相当长的时间才能克隆形成群落,所以实体肿瘤只有具备较长的端粒,才能有较稳定的遗传特性,具备"最好"的表型从而被选择,进而生长繁殖.
端粒酶水平与某些肿瘤恶性程度相关.采用端粒重复放大测定法(telomeric repeat amplification protocol ,TRAP) 检测膀胱癌患者尿液中端粒酶的活性,Ⅰ期肿瘤患者端粒酶阳性率为79 %(包括15 例细胞学检测阴性患者) , Ⅱ期和Ⅲ期肿瘤患者端粒酶阳性率分别为84%及87.5 %; 66%的膀胱炎患者端粒酶阴性,其中7 例有假阳性;而健康者均为阴性.
对区分良性与恶性甲状腺瘤, hTERT 是敏感的标志物 ,从24 例患者的甲状腺结节穿刺物中提取RNA ,进行RT-PCR 扩增hTERT 基因,与细胞学和组织学检查结果比较,hTERT 阳性与恶性甲状腺瘤的符合率为93 % ,hTERT 阴性与良性甲状腺瘤的符合率为90 %.因此,随着研究的不断深入,端粒酶和hTERT有望成为肿瘤诊断及恶性程度分类的标志物 .
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