浅谈端粒和端粒酶的研究和应用 第9页
第辣节
以端粒酶为靶标的抗癌药物研究
_ 在85%以上的肿瘤细胞和组织中高度表达端粒酶,因此端粒酶是一个较理想的抗肿瘤药物靶标.
(1)使用端粒酶抑制剂后,肿瘤细胞端粒缩短直至足以对增殖产生负面效应,这种时间上的滞后与起始端粒的长度有关;
(2)至少在理论上肿瘤细胞存在抗端粒酶抑制剂或不依赖端粒酶的端粒文持机制的可能;
(3)端粒酶抑制剂对人表达端粒酶的体细胞可能有作用,例如造血干细胞,生殖细胞,表皮基层细胞和肠腺管细胞,但这种作用可能很小,因为新生组织的干细胞比肿瘤细胞的端粒要长得多.在细胞静止期,端粒不缩短,端粒酶几乎没有活性.
端粒酶抑制剂对肿瘤细胞和端粒酶阳性的正常细胞的作用是不同的:肿瘤细胞对端粒酶抑制剂很敏感,作用一定时间后细胞出现生长抑制或凋亡;
生殖细胞在端粒酶抑制剂的作用下,端粒长度稍有缩短,然后继续生长,端粒不再缩短;
干细胞与端粒酶阴性的细胞相比,其端粒缩短的速度慢得多,经端粒酶抑制剂作用后,干细胞中端粒缩短的速度有所加快,一旦去除抑制剂,端粒缩短的速度又降低.
端粒酶抑制剂的研究进展
一,以粒酶酶RNA为靶标
通过阻断端粒酶RNA的模板作用对端粒酶活性的抑制
1,反义寡核苷酸是端粒酶抑制剂研究领域中的热点,它是与靶RNA 配对的一段短链DNA.按碱基配对原理与靶RNA 形成杂合体,被动和主动地抑制RNA 的转录.
2,核酶对端粒酶活性的抑制,核酶是具有特殊核酸内切酶活性的小分子RNA,通过催化中心的反义序列识别靶位.核酶有望成为广谱,低毒,高效的抗癌新药.
二,抑制端粒酶逆转录酶活性
1,hTERT 突变
在体内和体外实验中,hTERT 突变后端粒酶活性均明显被抑制.
端粒酶抑制剂诱导端粒进行性缩短,当细胞端粒缩短到临界点时细胞进入凋亡期.
2,逆转录酶抑制剂
( reverse transcriptase inhibitors ,RTI) 由于端粒酶是RNA 依赖的DNA聚合酶,所以RTI可以成为肿瘤治疗药物.其中对于齐多夫定的研究最多.
3,靶向hTERT mRNA的ASODN
针对hTERTmRNA 设计的ASODN 能选择性地与靶基因杂交,阻断靶基因的表达.
三,G四联体的稳定
端粒3′端突出链富含鸟苷,在体外可形成四链DNA 结构,称为G四联体.形成G四联体后端粒酶活性受到抑制.因此,能稳定G四联体的药物就可能是有效的端粒酶抑制剂.已发现很多此类化合物,这些药物可以抑制端粒酶,但尚无缩短端粒的报道.
四,小分子抑制剂
通过分子结构模拟软件进行拟合分析,或通过其他高通量模式快速筛选端粒酶的小分子抑制剂是近年来发展较快的一个领域,此方法是基于化学结构的生物信息学策略去搜寻先导化合物,用这一策略已发现了几个端粒酶抑制剂(例如FJ5002) ,但其作用机制尚不清楚.
问题与展望
_一,问题
1,检测方法在临床的可操作性及稳定性;
2,缺乏灵敏度和特异性高的定量准确的检测方法;
3,端粒和端粒酶新组分的克隆和鉴定;
4,肿瘤细胞的端粒文持及调控机制;
5,端粒酶动力学,端粒酶作用及调控的确切机制.
6,部分肿瘤细胞有较长的端粒(>10kb),随细胞有丝分裂,端粒缩短是个缓慢的过程,这种情况下端粒酶抑制剂是否有效尚待进一步证实.
二,研究展望
大量实验表明,端粒酶可有效地调控端粒的长度,而端粒的长度直接对细胞的增殖或凋亡起作用,从而决定人体寿命的长短.随着对端粒,端粒酶结构和端粒酶激活及调节机制的深入研究,端粒酶与人类衰老和肿瘤发生,发展的关系将进一步明确;
如何将端粒酶检测作为肿瘤诊断标记仍是今后研究的方向.
同时进一步探讨端粒,端粒酶和衰老因素,长寿因素之间的关系,以及开展克隆人端粒基因等科研课题对于研究人体衰老与抗衰老有着十分重要的意义.
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