白介素8联合CRP测定对冠心病患者远期心血管事件的预测意义
【摘要】 目的 探讨血清白介素8(IL_8)联合C反应蛋白(CRP)测定对冠心病(CAD)患者远期心血管事件的预测意义。方法 130例经冠状动脉造影证实的CAD患者，分别在入院时测定IL_8、CRP，并按各自水平分组，通过2年随访，观察比较远期心血管事件的发生率。结果 2年后共发生心血管事件41例，调整了高血压、糖尿病、吸烟等传统危险因素后，Cox风险回归提示IL_8≥228.6pg/ml是预测远期事件的独立危险之一(相对危险度1.89，P＜0.05)，CRP≥0.03g/L的相对危险度为2.33(P＜0.01)，而两者同时升高的患者(IL_8≥228.6pg/ml合并CRP≥0.03g/L)为3.1(P＜0.01)。结论 联合测定IL_8及CRP水平有助于提高对冠心病患者远期心血管事件的预测意义。
【关键词】 冠心病；白介素8；C反应蛋白；心血管事件
近年来，作为炎症的重要指标，CRP在动脉粥样硬化中的重要作用已得到了公认［1～3］。在CAD患者，特别是在急性冠脉综合征有明显的炎症因子表达。本文对CAD患者同时测定了CRP和IL_8，旨在观察两者联合测定对预测心血管事件的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料：选择安吉县中医院心内科2005年1月至2005年12月住院的CAD患者130例，冠状动脉造影显示至少1支以上主要冠状动脉狭窄大于50%，排除心房颤动、心肌病、肿瘤、严重外伤以及感染等其他炎症性疾病(冠脉造影及冠脉支架植入均在浙江省中医院完成)。其中男性100例，女性30例。年龄38～80(64.2±10.3)岁。所有患者于入组采血时均已签署知情同意书。
1.2 血液检测
1.2.1 血液生化检测：受试者于入院后冠脉造影术前采静脉血液5ml，用日本Olympus AU2700全自动生化分析仪测定HDL_C、LDL_C和CRP等。
1.2.2 IL_8的检测：用流式细胞仪检测IL_8水平（试剂盒经联科生物购自美国Bender公司）。并根据FlowCytomix软件计算IL_8浓度。
1.2.3 以0.03g/L作为CRP的界点［4］，分为高CRP(≥0.03g/L)组60例和低CRP组(＜0.03g/L)组70例；以228.6pg/ml（IL_8的75%分位数）作为IL_8的界点，分为高IL_8(≥228.6pg/ml)组32例和低IL_8(＜228.6pg/ml)组98例；CRP≥0.03g/L和IL_8≥228.6pg/ml者共有19例。
1.3 随访：通过门诊、病房或电话方式，对130例病人进行为期两年的随访，所有患者按照冠心病二级预防给予药物治疗，包括他汀类、阿司匹林、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等，植入冠状动脉支架者常规予以氯吡格雷至少1年。心血管事件包括需住院的复发性心绞痛、冠状动脉重建、心肌梗死、严重心衰（纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级）、脑卒中、心血管死亡。
1.4 统计学分析：资料应用SPSS 10.0软件进行统计学分析。单样本K_S检验计量资料的数据分布类型。以传统危险因素如高血压、糖尿病、吸烟史（每天＞10支超过10年）为协变量，Cox回归比例风险模型分析高IL_8以及高CRP与远期心血管事件的关系并分别计算其相对危险度。计数资料使用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 随访结果：2年后共有心血管事件41例，其中包括冠状动脉血管重建10例，需要住院的复发性心绞痛患者14例，严重心力衰竭7例，急性心肌梗死2例，脑卒中3例，心血管死亡5例。
2.2 心血管事件与测定的IL_8及CRP数值关系见表1。
IL_8与远期心血管事件：高IL_8组与低IL_8组的心血管事件发生率比较，χ2=4.62，P＜0.05。在调整了传统危险因素高血压、糖尿病、吸烟后，高IL_8是心血管事件的独立危险因素之一，其相对危险度为1.89，P＜0.05。
CRP与远期心血管事件：高CRP组与低CRP组的心血管事件发生率比较χ2=7.15，P＜0.05。在调整了传统危险因素高血压、糖尿病、吸烟后，高CRP发生心血管事件的相对危险度为2.33，P＜0.05。表1 各组主要心血管事件随访结果注：与高组比较P＜0.05
高IL_8联合高CRP患者，心血管事件发生率为58％（11例），较单因子升高或两因子均低者（事件发生率27％）明显升高，调整了上述传统危险因素后，其发生远期事件的相对危险度为3.1(P＜0.01)，较前单因子水平增高组明显升高。
3 讨论
近年来，炎症因子逐步受到关注，特别是CRP，被认为在动脉粥样斑块的形成和破裂中都起到了关键作用。冠心病的传统易患因素一般是高龄、高血脂、糖尿病、高血压、吸烟等，而新的危险因素（C_反应蛋白、止血激活剂标志物、白介素6和白介素8、纤文蛋白原等）和传统因素共同运用能够提供对心血管疾病危险性最好的评估［5］。
高CRP水平已经用来预测心血管事件发生的风险［6］，本研究根据AHA/CDC，以0.03g/L为切点［4］，将对象分为高CRP（≥0.03g/L）及低CRP组(＜0.03g/L)，2年随访发现，两组发生心血管事件的风险在18个月之后开始出现统计学差异，2年后高CRP组的事件发生率为45％，较低CRP组20％明显增高（P＜0.05）；调整了相关传统事件危险因素如高血压、糖尿病、吸烟史后，其相对危险度为2.33，提示高CRP为预测远期事件的独立危险因素，这与过去的研究结果一致。
白介素（IL）家族中的IL_1、IL_5、IL_6、IL_8、IL_12、IL_18、及肿瘤坏死因子_a、干扰素_γ等促炎症细胞因子中，IL_6和IL_8与冠心病关联最为密切，IL_8作为一种新发现的细胞自身调节因子，对嗜中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜碱性粒细胞均具有趋化作用，并可显著激活嗜中性粒细胞，与IL_1β、IL_6及肿瘤坏死因子_a类似，是参与机体炎症反应和一系列病理生理过程的重要介质，且与疾病的活动性有关。已有较多研究表明，IL_8参与了冠心病的发病过程，并加重动脉粥样斑块的不稳定性［7］。本实验采用流式细胞仪对血清IL_8进行测定，结果提示IL_8在冠心病患者中明显升高，高IL_8(≥228.6pg/ml)组与低IL_8(＜228.6pg/ml)组的心血管事件发生率在2年后差异出现显著的统计学意义。
另外，本文发现，在高IL_8合并高CRP组，其心血管事件发生率明显高于前两组，2年后为58％，其相对危险度为3.1，与单因子升高组相比，其大大增加了对心血管事件的预测价值，提示对于冠心病患者，与单独测定CRP相比，联合测定入院时IL_8及CRP水平将更有助于预测未来的心血管事件。有资料显示［8］急性冠脉综合征患者血清CRP和IL_8水平与左室射血分数呈显著负相关，炎症因子升高越明显者心血管事件发生率越高。
本文结果显示CRP，IL_8同样可能是冠心病发生远期心血管事件的独立危险因素之一，而联合测定该两者水平能提高对冠心病患者心血管事件的预测价值。但本文样本量较小观察时间较短，随访中冠心病二级预防药物的使用未能完全一致，对远期心血管事件发生的判断可能存在一定的影响。确切的结论尚有待进一步探讨。
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