抗癫痫药物致畸性的特异性
抗癫痫药物(AEDs)对胎儿的影响是多方面的,不仅可致胎儿宫内生长发育迟缓,还能导致不同程度的畸形,而且抗癫痫药物致畸性具有药物特异性。
1.丙戊酸
丙戊酸是治疗癫痫的一线广谱药物,其致畸性是公认的,即使是低剂量(< 1000 mg) 也能增加致畸风险,且呈剂量依赖性,日剂量≦1500 mg和> 1500 mg 致畸性的OR值分别是3.7和10.7。HernandezDiaz等对323例服用丙戊酸作为单药治疗的妊娠女性研究发现,严重畸形的发生率是9.3%,主要与神经管畸形、尿道下裂、心血管畸形有关。诸多研究结果一致认为,妊娠前3个月服用丙戊酸具有明显增加神经管缺陷发生的风险。另有研究表明,丙戊酸可以增加尿道下裂、唇腭裂、心脏室间隔缺损、肢体残缺等发生的风险。尽管丙戊酸对胎儿有明显的毒性作用,但是丙戊酸在孕妇群体中还是有所应用,因为它是治疗特发性全身性癫痫,尤其是青少年肌阵挛性癫痫的有效药物。此外,产前暴露于丙戊酸钠还与神经发育延迟和孤独症有关。
2.卡马西平
部分性发作时常选用卡马西平,一些学者认为卡马西平是较为安全的药物,但亦对胎儿存在致畸影响。Samren等多名专家分别就妊娠期间服用卡马西平所导致胎儿畸形进行研究,严重畸形发生率从2.2% 至6.3%不等。HernandezDiaz等对1033例卡马西平单药治疗的妊娠女性研究发现,严重畸形的发生率是3.0%。怀孕期间暴露于卡马西平,腭裂、神经管畸形、尿道下裂、心血管缺陷发生风险增加。Tomson等研究发现,患者在孕期服用卡马西平可增加胎儿严重畸形的发生率,增加胎儿口面裂发生的风险。胎儿脊柱裂的发生也与卡马西平显著相关(OR=2.6,95%CI: 1.2~5.3)。然而,Harden等研究结果却没有显示暴露于卡马西平者能增加胎儿严重畸形的发生率。Morrow等曾做过一项样本数量为900例的研究,结果是卡马西平作为单药治疗时致畸率最低,为2.2% (95%CI: 1.4~3.4),比较暴露组与未暴露组差异没有统计学意义。Meador等就此做过一项meta 分析,得到的结果是严重畸形率是4.6% (95% CI: 3.48~5.76),较其他AEDs导致畸形的风险要低。
3. 苯巴比妥
全身性发作、简单部分性发作、复杂部分性发作时常选用苯巴比妥治疗。HernandezDiaz等对应用苯巴比妥单药治疗的199 例妊娠女性研究发现,严重畸形的发生率是5.5%,苯巴比妥与唇腭裂和心血管畸形和泌尿生殖系统缺陷有关。
4.苯妥英钠
苯妥英钠是全身强直- 阵挛发作和简单部分性发作的首选药物,癫痫持续状态时常用苯妥英钠注射治疗。HernandezDiaz等对应用苯妥英钠单药治疗的416 例妊娠女性进行研究,发生严重畸形的比例是2.9%。妊娠期应用苯妥英钠可导致多种畸形,包括神经管畸形等。
5.新型抗癫痫药物 过去10年中,拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等新型抗癫痫药物在临床中使用增加,因此评估其安全性至关重要。其中,关于拉莫三嗪的研究最多。与传统的AEDs相比,拉莫三嗪的致畸风险较低,单药治疗时所致畸形中常见的是唇裂、腭裂,致畸风险无剂量相关性。HernandezDiaz等对应用拉莫三嗪的1562例妊娠女性进行研究,发生严重畸形的比例是2.0%。其他新型AEDs 致畸性研究较少,HernandezDiaz等研究显示,左乙拉西坦导致畸形的发生率是1.2% (95%CI: 0.6~2.5),托吡酯是4.2%。与未暴露的对照组相比,左乙拉西坦严重畸形的RR为2.2(0.8~6.4 ),托吡酯为3.8 (1.4~10.6 ),其中托吡酯所致畸形主要是唇腭裂。
抗癫痫药物致畸作用的评价是复杂的,事实上癫痫本身可能会增加出生缺陷的风险。然而,一些证据表明,癫痫的分型和怀孕期间癫痫发作次数并不影响畸形的风险。抗癫痫药物治疗的女性比那些未经治疗的女性后代畸形发生风险高,有癫痫病史的妇女但未接受AEDs治疗者发生重大畸形的风险并未增加。然而,后者的观察也可能反映疾病严重程度的影响,因为癫痫一般都及时治疗,未经治疗的妇女可能没有可比性。
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