氯氮平副作用适应性的初步探讨
【摘要】 目的 研究氯氮平副作用的适应性。方法 对66例精神分裂症患者予氯氮平治疗，在治疗第2～4周使用的剂量固定为（310±80）mg/d，分别于第2周末和第4周末评定药物治疗副反应量表，并测定氯氮平血药浓度。结果 第4周末抗胆碱能因子分为（7.9±2.6）分，抗α1-肾上腺素能因子分为（3.0±2.5）分，抗5-羟色胺（5-HT）受体因子分为（4.8±2.8）分，总分为（19.9±6.8）分，均低于第2周末［分别为（9.0±3.3）分、（4.0±2.8）分、（5.8±3.4）分及（21.5±7.3）分；t=2.82,3.05，2.46和2.08，P<0.01～0.05］。第2周末氯氮平血浓度［（270±60）μg/L］与第4周末［（280±80）μg/L］的差异无显著性（t=1.27,P>0.05）。结论 在氯氮平治疗的第2～4周内，患者对抗胆碱能、抗α1-肾上腺素能和抗5-HT受体副作用已适应。
【关键词】 氯氮平； 适应，生理学
Clozapine: adaptation of adverse effects
YU Dongshan ZHANG Xinbao JIANG Xiaojun
（Institute of Neuropsychiatry of Nanjing Medical University Affiliated Brain Hospital，Nanjing 210029，China）
【Abstract】 Objective The aim of this research was to investigate the adaptation of adverse effects after taking clozapine. Methods Clozapine was administrated for 28 day in 66 inpatients with schizophrenia. Its dose was fixed to (310±80)mg/d from 13th day to 28th day during the clozapine treatment period. Treatment Emergent Symptom Scale was assessed on 14th day and 28th day, respectively. The plasma level of clozapine was measured.Results The scales of antiacetylcholine factor, α1-antiadrenoceptor factor, and antiserotonin factor on 14th day (9.0±3.3, 4.0±2.8, and 5.8±3.4; respective) were significant higher than on 28th day (7.9±2.6, 3.0±2.5, and 4.8±2.8; respective; P<0.01～0.05). Conclusion It is suggested that the adaptation of adverse effects for antiacetylcholine factor, α1-antiadrenoceptor factor and antiserotonin factor may be occurred from 14th day to 28th day during the clozapine treatment period.
【Key words】 Clozapine； Adaptation physiological
副作用适应性系指在药物剂量不变的情况下，原有副作用逐渐减轻或消失的现象。我们对氯氮平的副作用适应性进行了为期4周的研究，以阐明氯氮平副作用的纵向变化。
对象和方法
一、对象
系1997年10月至1998年8月在南京脑科医院精神科住院的患者。入组标准为：（1）符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版修订本的精神分裂症诊断标准［1］；（2）无严重躯体疾病史；（3）入院48 h以内；（4）近半年内未用过长效抗精神病药。符合标准者共66例，其中男51例，女15例；年龄17～50岁，平均（33±8）岁；分型：偏执型52例，未定型9例，青春型2例，紧张型1例，衰退期2例；病程3个月至33年，中位数为8年；住院1～12次，中位数为3次。
二、方法
1.给药方法：患者入组即停服原用的精神药物，仅予服用氯氮平50～100 mg/d。在治疗的第1～12 d由临床医生视病情逐渐增加剂量，第13 d后氯氮平的使用剂量固定为150～400 mg/d，平均为（310±80）mg/d。
2. 药物治疗副反应量表(TESS)评定：分别于治疗的第2周末（第14 d）和第4周末（第28 d）评定TESS（其中血象异常、肝功能和尿化验异常3项未评）。所有评定均由同1名精神科医生完成，该医生不了解本研究的设计思想。
3.血药浓度测定：分别于治疗第2周末（第15 d）和第4周末（第29 d）清晨6～7时（距末次服药11～12 h），在患者肘前取静脉血3 ml,用日本岛津高效液相（LC-6A）接紫外检测器（SPD-6AV）测定血清氯氮平浓度，其批内批间变异系数均<10%,检测者不了解患者的副作用情况。
若将66例作为一个组（整体），在服药2～4周时，药物的副作用因子已发生适应，但患者个体的适应程度不同，故以其因子分适应性变化［副作用适应性变化=（第2周末副作用得分-第4周末副作用得分）／第2周末副作用得分×100%］的中位数，将66例分为适应组（适应性变化≥中位数）和不适应组（适应性变化<中位数，其中第2周末抗5-HT受体因子分为0者，不论第4周末抗5-HT受体因子分为多少均归为不适应组）进行比较。相反，如果整体在2～4周的副作用因子未发生适应，即使个体对该因子发生明显适应，也会被认为是抽样误差所致，故不能再分为适应组和不适应组进行研究。
4．TESS重组因子：系指因相应的神经递质或受体功能改变而引发的症状表现［2］。本研究中只统计与氯氮平有关的6个副作用因子：（1）抗胆碱能因子：包括中毒性意识模糊、兴奋或激越、嗜睡、口干、鼻塞、视力模糊、便秘及心动过速；（2）拟胆碱能因子：包括活动减退、失眠、肌强直、震颤、静坐不能、唾液增多、出汗、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退或厌食及头痛；（3）抗α1-肾上腺素能因子：包括嗜睡、鼻塞、血压降低、头昏及昏厥；（4）抗多巴胺能因子：包括活动减退、肌强直、震颤、扭转性运动及静坐不能；（5）抗5-HT受体因子：包括嗜睡、便秘、血压降低、头昏、昏厥、体重减轻、食欲减退及厌食；（6）抗组织胺能因子：包括嗜睡、血压降低、头昏、昏厥及体重增加［2］。
5.统计学方法：对正态分布资料使用同体或成组比较t检验。
结果
一、TESS评定
1.可适应的3个副作用因子：66例患者在第4周末的氯氮平副作用适应中，抗胆碱、抗-α1肾上腺素和抗5-HT受体因子分均低于第2周末（P<0.01～0.05），提示患者对这3个因子已适应。表1。
2.不适应的3个副作用因子：表1显示，66例患者在氯氮平治疗的2～4周内，拟胆碱、抗多巴胺及抗组织胺副作用因子不适应（P均>0.05）。
二、氯氮平的血药浓度测定
66例中分别有60例在第2周末和58例在第4周末检测了氯氮平血药浓度（余因采样困难或不慎打碎血样试管而未能获得血药浓度）。其中，第2周末血药浓度为（270±60）μg/L，第4周末为（280±80）μg/L，差异无显著性（同体比较，t=1.27,P>0.05）。在第2周末，抗胆碱因子适应组［适应性变化≥中位数（18%）；31例］的血药浓度为（260±60）μg/L，不适应组（适应性变化<18%；29例）为（280±70）μg/L，2组差异无显著性（成组比较，t=1.20,P>0.05）。抗α1-肾上腺素因子适应组（30例）的血药浓度为（280±60）μg/L，不适应组（30例）为（260±70）μg/L，2组差异无显著性（成组比较，t=0.60,P>0.05）。抗5-HT受体因子适应组（30例）的血药浓度为（280±60）μg/L，不适应组（30例）为（260±70）μg/L，2组差异无显著性（成组比较，t=1.08,P>0.05）。
表1 66例精神分裂症患者第2周末和第4周末TESS评分的比较（±s，分）
因子 第2周末 第4周末 t值
总分 21.5±7.3
19.9±6.8
2.08*
抗胆碱 9.0±3.3 7.9±2.6 2.82**
拟胆碱 8.5±4.2 7.8±4.1 1.35
抗α1-肾上腺素 4.0±2.8 3.0±2.5 3.05**
抗多巴胺 4.0±2.3 3.8±2.4 0.79
抗5-HT受体 5.8±3.4 4.8±2.8 2.46*
抗组织胺 3.7±2.5 3.5±2.4 0.85
* P<0.05，**P<0.01
三、抗5-HT受体副作用因子适应特征
抗5-HT受体因子适应组的年龄为（30±8）岁，不适应组为（34±8）岁，差异有显著性（成组比较，t=2.08,P<0.05），而其他2个发生适应的副作用因子的年龄差异无显著性（P均>0.05）。
讨论
一、TESS评定和氯氮平血浓度测定
1.可适应的3个副作用因子：由于可行性原因，本研究未能在同一剂量（300 mg/d）研究副作用适应性。在研究过程中，曾考虑药物的不同剂量可能引起其副作用适应性不同，但研究结果显示，第2周末的氯氮平血浓度在适应组和不适应组间差异无显著性，提示药物的剂量并不影响副作用适应性，从而解除了这一顾虑。
本研究结果显示，在氯氮平治疗2～4周内，患者对抗胆碱能、抗α1-肾上腺素能和抗5-HT受体因子已适应。有人认为，抗精神病药的抗胆碱能和抗α1-肾上腺素能效应可随用药时间的延长而缓解［3，4］，这种观点与本研究结果一致。
副作用适应的机理可能是受体超敏，而不是肝药酶诱导增强。因为如果是肝药酶诱导增强，则应降低氯氮平血浓度，且所有副作用因子亦应同步适应，但本研究中的第2周末和第4周末氯氮平血浓度的差异并无显著性（P>0.05），且6个副作用因子中只有3个因子适应，因而排除了这种可能性。
副作用适应的意义是对继续治疗有利，因为减轻药物的副作用能增加服药依从性；然而，由于副作用适应，说明受体可能已经超敏，快速撤药可能引起相应受体的超敏性副作用［4］，故对撤药不利。
2.不适应的3个副作用因子：本结果还显示，在氯氮平治疗2～4周内，拟胆碱能、抗多巴胺能和抗组织胺能副作用未发生适应，其中拟胆碱M4受体引起的流涎［5］可给患者生活带来不便；抗组织胺能引起的肥胖可降低患者的自尊心，增加心血管病的发生率［4］；唯抗多巴胺能副作用很轻［5］，即使不适应也不会对患者造成明显不适。有研究显示，当抗精神病药长期阻断多巴胺D2受体时，其副作用会发生适应［4］，这与本研究结果不一致。其原因可能与氯氮平本身的抗多巴胺能副作用很轻，进一步适应也不易产生统计学差异，以及观察时间不够长有关。如果延长观察时间，本研究中的某些不适应副作用因子可能也会变得适应。
二、抗5-HT受体副作用因子适应组的特征
本研究结果显示，适应组的年龄小于不适应组（P<0.05）,提示年轻人的5-HT受体对氯氮平更易发生超敏。如果这种超敏发生在前额皮质，则氯氮平对阴性症状的疗效可能也会发生适应。
三、结论的局限性
关于药物的清洗期，由于本研究是使用氯氮平14 d再评定TESS，此前使用的精神药物即使半衰期是24 h，停用10 d也超过了9.97个半衰期，即药物已排泄99.9%以上，故在第2周末评定TESS时，考虑不会受到其他精神药物的直接影响，因此未设清洗期；但在本研究前患者用的精神药物中就可能包括氯氮平，入组后继续用氯氮平，即氯氮平的使用时间已超过2～4周才进行评定，而副作用适应性通常是用药时间越长，阶段适应性越小，故本结论可能存在假阴性结果。
本研究仅观察了氯氮平在2～4周内的副作用适应性，这一结论不能任意外延。例如，氯氮平治疗1周以内的抗α1-肾上腺素能因子可能比2～4周更易发生适应。
(本文编辑：刘宏林)
作者单位：喻东山（210029 南京医科大学附属脑科医院神经精神病学研究所生化室）
肖红（210029 南京医科大学附属脑科医院神经精神病学研究所生化室）
张石宁（210029 南京医科大学附属脑科医院神经精神病学研究所生化室）
张心保（精神科）
蒋晓军（精神科）
孙旦晖（检验科）
1，中华医学会精神科学会，南京医科大学脑科医院.中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-2-R）.南京：东南大学出版社，1995.56-62.
2，喻东山.药物副反应量表的因子重组.四川精神卫生，1998，11：193-195.
3，Barnes TR,McPhillips MA.Critical analysis and comparison of the side-effect and safety profiles of the new antipsychotics.Br J Psychiatry,1999,174 Suppl 38: 34-43.
4，喻东山,张心保.神经递质与精神药理（综述）.国外医学精神病学分册，1998，25：204-207.
5，Richelson E.Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects.J Clin Psychiatry,1999,60 Suppl 10: 5-14.