早产的脑神经保护
摘要：全球每年约有1500万早产儿出生，早产已成为新生儿死亡的首要原因，存活早产儿也面临脑性瘫痪、认知障碍及运动异常等严重脑损伤并发症。这些远期不良预后缺乏有效治疗措施，所以宫内早期预防早产脑损伤变得尤为重要。一些随机对照试验和荟萃分析显示，产前应用硫酸镁能减少早产儿脑瘫发生率。然而，不同早产病因、硫酸镁合适治疗窗、硫酸镁给药剂量等仍须进一步阐明。
早产是各国政府关注的公共卫生问题。2005年中华医学会新生儿学组的初步流行病学调查显示，我国城市医院早产发生率大约为7.8%，其中约33.7%的早产儿合并缺血缺氧性脑病、颅内出血等中枢神经系统疾病。这些脑损伤所遗留的远期不良预后包括脑瘫、智力低下、癫痫及视听障碍等，将严重影响存活早产儿的生存质量，消耗大量社会公共资源，为个人、家庭乃至社会带来沉重的经济负担和精神压力。因此，对早产相关脑损伤和脑神经保护的深入研究已成为降低早产儿伤残率、提高早产儿生存质量的核心问题。硫酸镁是一种经济、实用的神经保护剂，为产科预防子痫的一线用药。2010年，加拿大妇产科医师协会(SOGC)制定的早产防治指南中正式提出，对孕周<32周的早产孕妇应用硫酸镁保护早产儿脑神经；2012年美国妇产科医师协会(ACOG)和胎儿医学学会共同将高危早产孕妇产前应用硫酸镁纳入早产指南，但提出需要继续研究合适的用药剂量与疗程，以便硫酸镁治疗的规范统一。
早产相关脑损伤
近年来，随着产科救治技术的进步及新生儿重症监护体系的完善，“早产”呈现新的趋势，包括：(1)早产儿的存活率大大提高。(2)早早产(胎龄28～32周)、极低出生体重儿(VLBW，出生体重<1500g)的成功救治率明显上升。Moster等[5]的一项队列研究收集了挪威1967-1983年903402例早产儿资料，并随访至2003年，统计发现：胎龄23～27+6周、28～30+6周、31～33+6周、34～36+6周早产儿的存活率分别达17.8%、57.3%、85.7%及94.6%；各胎龄组存活早产儿脑瘫的发生率分别为足月儿的78.9、45.8、14.1和2.7倍；智力低下的发生率分别为足月儿的10.3、4.2、2.1及1.6倍；对于成年后无残障的早产儿，出生胎龄也直接关系到其受教育水平、收入及家庭组建等。由此看出，出生胎龄越小，发生残障及成年后社交障碍的风险越高。http://www.751com.cn/
在一系列早产儿神经精神系统后遗症中，与胎龄关系最密切的是“脑性瘫痪”。脑瘫，指发育中胎儿及婴儿大脑非进行性损伤和发育缺陷所引起的运动障碍、姿势异常及活动受限，常合并智力障碍、癫痫、感知觉障碍、交流障碍及行为异常等。其人群发病率为(2～2.5)/1000活产数，早产是发生脑瘫的重要危险因素[6]脑瘫的发病率与胎龄呈负相关。与脑瘫相关的早产儿脑损伤主要包括：(1)脑室内出血(IVH)：早产儿脑室、室管膜下及小脑软膜下的外颗粒层留存有胚胎生发基质，生发基质血管是一种不成熟的毛细血管，当缺氧、血压波动或脑血流自主调节功能异常时，毛细血管床压力增加而发生破裂出血。重度IVH常发生于胎龄≤28周，特别是24～25周的早产儿，超声即可诊断。(2)脑白质疾病：周围白质软化(PVL)是一种缺血性脑损伤，病理特征是白质少突胶质细胞前体的急性坏死或凋亡，最终导致脑白质容量减小和髓鞘化受损，其严重程度与不良运动、认知障碍有关。PVL好发于胎龄23～32周的早产儿，需MRI确诊[7]。目前，脑瘫尚无法治愈。因此，产前、产时及新生儿期早期预防为首要干预措施。
硫酸镁保护胎儿脑神经的生物学机制
镁离子是细胞新陈代谢多种酶(金属活化酶)发挥催化作用所需要的金属离子，涉及细胞的蛋白质合成、脂质与核酸代谢、糖异生、氧化磷酸化等重要的生物学过程，并参与文持细胞膜稳定性[8]。研究证实，外源性镁离子能通过胎盘屏障，当通过外周静脉给予妊娠大鼠硫酸镁后，其胎鼠血、羊水及脑组织中Mg2+浓度显著增加；如果皮下注射硫酸镁，2h后Mg2+即可通过胎盘及血脑屏障，聚集于胎鼠脑组织而发挥脑保护作用[9]；人类妊娠妇女静脉给硫酸镁后1h，胎儿血Mg2+浓度明显增高[10]。妊娠期缺血缺氧-再灌注损伤及炎症性疾病中，硫酸镁能通过负性调控促炎因子、过氧化自由基释放等途径减少细胞坏死[11]；胎儿及新生儿大脑对中枢兴奋性神经毒作用较敏感，硫酸镁通过调节兴奋性氨基酸——谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，抑制Ca2+通道，阻止钙内流，预防钙诱导的兴奋毒损伤[12]。此外，镁离子还具有稳定早产儿血压(出生2d内)，抑制脑动脉痉挛，稳定脑血流等良性血流动力学效应；硫酸镁能抑制大脑凋亡蛋白Caspase-3和Bax活性，诱导抗凋亡基因Bcl-2表达，动物模型实验显示硫酸镁能延缓未成熟胎羊急性缺血缺氧性脑损伤的细胞坏死[13]。
硫酸镁保护胎儿脑神经的临床研究
1992年，Kuban等[14]为评估早产儿生发基质出血的产前产后危险因素，对449名VLBW进行了前瞻性流行病学研究，首次提出无论孕妇是否患子痫前期，产前硫酸镁治疗均可降低其早产儿脑室内出血风险。其后，Nelson等[15]证实产前硫酸镁治疗可降低VLBW脑瘫风险。该病例对照研究从加利福尼亚地区1983-1985年出生的155636例新生儿中，选取881例存活至3岁的VLBW为研究对象，其中42例被确诊为中重度脑瘫的VLBW设为脑瘫组，随机抽取75例未发生脑瘫的VLBW设为对照组，发现脑瘫组的硫酸镁暴露率(预防子痫或早产)为7.1%，对照组的硫酸镁暴露率(预防子痫或早产)为36%(OR 0.14；95%CI 0.05~0.51)，提示产前硫酸镁暴露对预防子代脑瘫有一定作用。
此外还有一系列观察性研究也证明，围产期给予硫酸镁治疗对胎儿中枢神经系统损害及围产儿死亡有保护作用。但是同期也有相当一部分学者未发现硫酸镁上述作用[16]。为寻找更确切的循证医学证据，许多前瞻性随机对照试验(RCT)陆续展开，以评估宫内硫酸镁暴露与降低早产儿脑损伤、减少脑瘫和围产儿死亡的相关性。2009年Doyle等[17]的Cochrane系统综述荟萃分析了5篇具有代表性的RCT研究，共6145例早产儿，比较早产儿宫内硫酸镁治疗组与安慰剂组或空白对照组的神经保护作用。分析结果显示，产前硫酸镁治疗可使早产儿脑瘫发病相对风险下降32%(RR 0.68，95%CI 0.54~0.87；5项试验；6145例早产儿)，粗大运动功能障碍的发病率降低39%(RR 0.61，95%CI 0.44~0.85；4项试验；5980例早产儿)，新生儿死亡或脑瘫的整体相对风险下降15%(RR 0.85，95%CI 0.74~0.98；4项试验；4446例早产儿)。也就是说，63名孕妇接受产前硫酸镁治疗可能减少1例早产儿脑瘫的发生。Doyle等[17]的系统综述中还统计分析了孕妇使用硫酸镁的副反应。其中，严重并发症如呼吸抑制、心脏阻滞甚至死亡等发生率极低，与对照组差异无统计学意义，但轻微副反应包括潮热、面部充血、恶心、头痛、乏力和视物模糊等的发生率显著上升；低血压及心动过速的发生率较对照组增加50%(低血压RR 1.51，95%CI 1.09~2.09；心动过速RR 1.53，95%CI 1.03~2.29)，硫酸镁治疗组中因其副反应而终止治疗的孕妇明显增多(RR3.26，95%CI 2.46～4.31)。
总之，产前使用硫酸镁可能引起孕妇不良事件、增加中断治疗的发生率。因此，如何确定硫酸镁的最小有效剂量及理想的给药方式成为亟须解决的问题。虽然SOGC、ACOG等对<32周的早产妇女产前应用硫酸镁保护胎儿脑神经达成共识，但关于硫酸镁的给药剂量、文持时间、是否需重复治疗及治疗时间窗等问题因各RCT存在较大差异，各国指南未给出一致的建议[23-24]。当然，因为长期应用硫酸镁有胎儿骨钙丢失风险[25]，故预防脑瘫也不应长期给药[26]。
产前硫酸镁脑神经保护临床研究的方向
现有的关于产前硫酸镁脑神经保护作用的随机对照试验和荟萃分析尚存在其局限性：(1)处于不同早产风险值的病例结果被均化，忽略了不同早产原因对硫酸镁发挥胎儿神经保护作用的影响。(2)各研究中硫酸镁的神经保护效应未按胎龄分层，无法明确哪个孕周使用硫酸镁可以达到其脑神经保护作用的最大化。(3)目前RCT均将脑瘫的发生率作为观察指标，但未对脑瘫的类型、定义及严重程度等作出评估和细化。(4)硫酸镁治疗剂量、时间窗、是否需文持或重复用药仍缺乏可靠的循证医学证据。因此，产前用硫酸镁保护胎儿脑神经，尚需进一步基础及临床研究的支持，或利用现有大量的研究数据完成单病例Meta分析(individual participant data meta-analysis，IPDMA)为系统评价提供金标准，从而制定出更明确的临床实践指南。
参考文献(略)
本文刊于中国实用妇科与产科杂志2014年第6期。