超说明书用药的风险性与管理模式
超说明书用药是指药品的使用与其说明书所规定的用法不同，即药品使用时的适应症、适应人群、给药剂量和给药途径与说明书不一致等情况[1],美国卫生系统药师协会将“超药品说明书用药”称之为“药品说明书之外的用法”（ Unlabeled Uses,Off -label Uses） ,特指“药品使用的适应症、给药方法或剂量等不在FDA 批准的说明书之内的用法”[2].
超药品说明书用药的情况在国内外都很普遍，RADLEY 等人对美国基层诊所 3 500 名医师 2001 年全年的处方进行调查，发现超适应症用药处方约占 21%[3],在国内，超说明书用药情况同样普遍存在[4],有研究显示，某医疗机构儿科门诊使用阿奇霉素的比例为 18.8%,其中，2 岁以下患儿占 5. 3%[5].导致超说明书用药行为在临床药物治疗中不可避免的主要因素为医学实践的不断发展和药品说明书内容更新迟缓两者之间的矛盾[6],但超说明书用药也给临床带来了更多的用药安全隐患。因此，超说明书用药需要规范管理。笔者通过分析我院在超说明书用药管理中的实践及成效，希望能给其他医疗机构提供参考。
1 超说明书用药在临床的必要性及合理性
超说明书用药有其合理性和必要性，有些超说明书用药在临床药物治疗中甚至发挥着重要的作用，如甲氨蝶呤（ MTX） ,最初 FDA 批准的适应症是仅用于某些恶性肿瘤的治疗，随后其适应症扩展到治疗银屑病，在此之前，MTX 治疗银屑病均是作为说明书之外的用法存在，现在 MTX 已经成为治疗银屑病的重要药物，该药已被列入银屑病诊治的专家共识中[7].二甲双胍适应症为糖尿病治疗用药，但随机对照临床试验荟萃分析的结果表明二甲双胍用于防治精神类药物引起的体重增加是有效并安全的[8].
超说明书用药在临床的必要性与合理性主要基于以下原因： ①临床医学是一种实践科学，在不断探索和实践中，必然导致药物使用上不断有新的发现和经验积累，而药品说明书则更新较慢，不可能随时与临床实践保持一致，因此药品说明书不一定代表该药目前最新的治疗及应用信息； ②药物上市前临床研究的限制所致，上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究病例较少，试验对象年龄严格控制，导致上市后药品安全性信息和适应症不完整，如对于孕妇、儿童等特殊人群的用药说明书通常为不详，这也是超说明书用药高发不可避免的因素。
2 超说明书用药的风险性
超说明书用药在解决某些临床难题的同时，也带来了更多的安全隐患。由于超说明书用药没有大量临床研究数据的支持，没有获得药监部门的允许，因此，超说明书用药必然存在更大的临床风险。WHO 调查指出全球患者有1/3 死于不合理用药，我国医院的不合理用药现象也十分严重，占用药总数的 12% ~ 32%[9].据国家药物不良反应监测中心的数据显示： 大量的不合理用药均表现为超说明书用药，包括适应症、超剂量用药等[10].一项对美国 FDA 公布的硫酸奎尼丁引起的 38 起严重不良反应分析发现，所有不良反应中仅有 1 例为适应症内用药，37 例为超说明书用药[11].
超说明书用药可能给患者带来严重不良反应的同时，也意味着医疗机构及医务人员要承担高于常规治疗的医疗风险。如2010 年 9 月发生在上海某医院使用“阿瓦斯汀”（ 贝伐珠单抗） 来治疗老年“湿性黄斑变性”中，导致 61 人出现眼部红肿、视力模糊等症状的群体性不良事件[12],因此超说明书用药厄需规范管理。3 我院超说明书用药的管理模式及实践
3. 1 制定超说明书用药的管理制度及文件
我院药学部门在研究欧、美等颁布的有关超说明书用药的法规、政策之后，结合国内已有的超说明书用药专家共识[1],制定了具有我院管理特色的“超说明书用药专项管理”管理制度、模式及流程。其中包括了超说明书用药的管理制度、管理流程、临床超说明书用药申请表、临床药师对超说明书用药的药学建议、超说明书用药知情同意书等管理类文件。
我院超说明书用药管理流程如图 1 所示，临床科室若要超说明书用药，科室及医生应填写超说明书用药申请，在该用药申请中，需详细说明超说明书用法的依据、专家共识以及诊疗指南中对于该用法的收录等。接到临床申请后，药学部临床药师将从循证药学的角度来评价该超说明书用药的合理性及证据级别，给出药学建议。最后很重要的一环就是临床科室医生及药学部临床药师在医院药事管理委员会中就各自理由进行 PPT 演示及陈述，最后由药事管理委员会专家投票决定是否支持该药在院内的超说明书应用，在有争议或涉及到伦理问题时，该决定还必须提请伦理委员会进行审议。
3. 2 我院超说明书用药管理成效分析
我院于 2013 年开展“超说明书用药专项管理”工作以来，药学部门已经对临床提交的超说明书用药申请进行了多次的甄别及分析，表 1 列举了我院部分被否决的超说明书用药申请。
在实施超说明书用药专项管理工作之前，临床科室屡见庆大霉素、氨溴索注射液等药物的超说明书给药现象，给临床带来了很大的安全隐患，比如氨溴索注射液中含有的氯苄烷铵（ 一种防腐剂） ,其对气道过敏反应患者可能导致支气管收缩反应等[13],雾化吸入时极易导致不良事件发生。经过讨论及听证，我院药事管理委员会否定了这些药物在临床超说明书应用。
超说明书用药申请被药事管理委员会否定后，药学、医务部门将联合向全院发布不允许超说明书用药的通知，同时，在处方及医嘱点评工作中纳入超说明书用药的点评内容，若发现临床不按规定继续超说明书用药，将对处方医生进行相应处罚，该PDCA 循环促进了我院在超说明书用药管理上的良性循环。
在医疗机构的日常用药中，也偶见超适应症用药现象。超适应症用药的积极意义是可以及时运用前沿疗法满足罕见病患者的治疗需求、发现药物新疗法、促进医学不断发展； 但也不能排除有时医药企业为了获得更多利益，对临床进行扩大药物适应症的宣传及推广，很容易误导临床医师。因此，对于超适应症申请，药学部将进行更为详细的循证评价，药事管理委员会专家也将慎重讨论后决定，当存在争议或涉及较多伦理问题时将继续提请院伦理委员会进行审议。表2 所列即为药物 NMT 超适应症用药申请在我院的听证过程及最终结论。但有时超适应症用药却代表了当前最新最合理的循证治疗方案[14],如列入国内外疾病诊疗指南、专家共识中的超适应症给药，这类用法一般来说患者的临床获益要远大于临床风险，所以在管理上应列入合理用药的范畴。表 3 所列举的这些药物超说明书申请经听证后，药事管理委员会批准我院可以有条件的超说明书应用这些药物。
我院的这种先申请，后听证的超说明书用药管理模式既能满足临床合理超说明书用药临床实践需要，又能遏制不合理的超说明书用药现象，况且，由于临床科室及临床药师均需对各自理由进行 PPT 陈述，这不仅起到使临床科室再一次充分审视其用药申请到底有多大的合理性，也实际起到了督促临床科室在合理用药方面自我培训的作用，另外，这种听证模式，也有助于药事管理委员会专家对超说明书用药申请做出更为合理的决定，这对于提高医疗机构临床合理用药水平是大有裨益的，值得推广。也正由于此，我院“超说明书用药专项管理”在 2013 年 7月底广东省阳光用药检查中得到评审专家的高度肯定。
4 讨论
超说明书用药在临床非常普遍，但又对患者的用药及临床医生自身可能带来很大的风险，所以超说明书用药的规范管理中，世界上很多发达国家都经历了一个较长的政策和法规调整期，目前全球有 7 个国家对超说明书用药进行了立法，除印度全面禁止外[15] ,美国、德国、意大利、荷兰、日本等发达国家均允许合理超说明书用药。美国药典委员会定期更新的《US Pharmaco-poeia: Drug Information》中，对于临床广泛应用的超说明书用法予以收录，用以指导临床医师合理用药。除此之外，美国药典委员会顾问小组会对超说明书用药的分类管理极为细致，在综合现有文献资料和临床实践基础上将超药品说明书用药分为“已接受的用法”,“不可接受的用法”,对“不可接受的用法”又再细分为“不合适的用法”、“未被验证的用法”和“过时的用法”等，提醒临床医师在超说明书用药时进行安全性监测[16].在英国，政府有专门指导药品未获批准用法的《NHS 未批准及超标签用药指南》，该指南为那些未获市场准入及在市场批准之外药品的使用提供参照标准[17].
在国内，近年来也有部分医疗机构在超说明书用药的管理中也进行了一些有益的实践和探索[18],也出现了首个行业协会的颁发的超说明书用药专家共识，但迄今为止，国家层面还未出台相关法律法规对超说明书用药行为进行明确规定，且《侵权责任法》、《执业医师法》和《药品管理法》中涉及的相关条款在原则上都不支持超说明书用药，因此要想真正在全国范围内合理引导并有效监管临床超说明书用药的情况，政府机构及相关监管部门还需早日出台超说明书用药相关的行政管理规范及安全监管措施，定期发布超说明书用药的最新信息及相关指南，合理疏导，真正促进临床合理用药。
参考文献
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