双胎输血综合征的治疗进展与妊娠结局
摘要：双胎输血综合征(TTTS)是单绒毛膜性双胎特有的严重并发症。相比于羊水减量术，胎儿镜激光电凝术(FLP)治疗TTTS可明显改善围产儿结局，已被公认为治疗双胎输血综合征的首选方法。文章主要对FLP的不同术式进行评价，并对接受FLP的TTTS患者的妊娠结局做一综述。
中图分类号：R714.23文献标志码：C
Advances in the treatment of twin-twin transfusion syndrome and its pregnancy outcomes.Sun Lu-ming. Fetal Medicine Unit & Prenatal Diagnosis Center of Obstetric Department, Shanghai First Maternity and Infant Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200040，China
E-mail：luming_sun@163.com
Abstract:Twin-to-twin transfusion syndrome (TTTS) is a severe complication occurring in 10%～15% of monochorionic twins. Fetoscopic laser photocoagulation (FLP) of anastomoses is first-line treatment for severe twin-to-twin transfusion syndrome and can significantly improve perinatal outcome . The purpose of this paper is to evaluate the efficacy of different FLP techniques and introduce the pregnancy outcome of TTTS patients who have accepted FLP treatment.
Keywords：fetoscopy；twin-to-twin transfusion syndrome；fetoscopic laser photocoagulation；pregnancy outcome
1.概述
单绒毛膜双胎是单卵双胎的一种特殊类型，它产生的原因是单一合子在受精后3～8d分裂而成。其中约12%的单绒毛膜双胎可能发展成为双胎输血综合征(TTTS)，而15%的单绒毛膜双胎可能发展为选择性生长受限(SIUGR)，约5%的单绒毛膜双胎可能发展为双胎贫血多血质序列征(TAPS)[1]。从一方面说，单绒毛膜双胎间的此类特殊并发症的发病与胎盘间的吻合血管有关，另一方面胎盘间的分配不均可能导致选择性生长受限的发生，在某些特殊病例中，双胎输血综合常往伴随着供血儿的选择性生长受限。
绒毛膜板层面的胎盘间吻合血管是单绒毛膜双胎胎盘的特征性表现，绝大多数吻合血管为动静脉吻合。动静脉吻合的血流是单向的(即从一个胎儿流向另一个胎儿)，动脉-动脉吻合及静脉-静脉吻合分布在胎盘绒毛膜板的表面，其间的血流是双向的。由于动脉-动脉吻合间的血流阻力较低，其双胎间的血容量变化可以对动静脉吻合间的血流变化做出补偿，这既是一种保护作用，同时，亦可能因为双胎间巨大的血流压力变化导致可能的胎儿脑损伤[2]。目前认为，单绒毛膜双胎在胎盘的动静脉吻合引起的慢性输血是引起单绒毛膜双胎围产儿病率与死亡率增高的主要因素。由于单绒毛膜双胎间存在共同的血流循环，一旦出现双胎之一宫内死亡，另一胎儿同时死亡的风险约15%，神经系统损伤的风险约26%。和双绒毛膜双胎相比，神经系统发病率增高了约4.8倍[3]。
TTTS是指一个胎儿(供血儿)通过胎盘内的血管吻合或交通支向另一个胎儿(受血儿)输血时，导致供血儿血容量降低，肾灌注量减少，出现羊水过少，膀胱消失，胎儿严重贫血；而受血儿血容量过多，肾脏的灌注量增多，出现羊水过多，膀胱过度充盈，心脏负荷过重致心功能不全。发生在孕26周以前的TTTS如果不经治疗，90%以上会发生两个胎儿死亡。
本文将就TTTS的宫内治疗进展及妊娠结局综述如下。
2.TTTS的治疗进展
2.1TTTS各种不同的治疗方法TTTS的治疗方法经历了一系列改变，起初尝试连续多次的羊水减量术(serial amnioreduction)：通过减轻羊膜腔的压力达到延长妊娠的目的。尽管作用的机制尚不完全清楚，但通过连续的羊水减量术后至少一胎的存活率可达50%～60%。该方案适用于孕26周后明确诊断为TTTS的病人或TTTS Ⅰ期的病人。有人提出了羊膜造口术(septostomy)：通过羊膜造口，以期平衡两个羊膜腔内的羊水量。 但因为会人为造成假单羊膜囊性双胎，两胎儿脐带缠绕打结的风险增加，这一方法的应用亦越来越少。2014年Roberts等[4]对上述宫内干预措施治疗TTTS能否改善母胎结局进行了Meta分析，包括了3项研究共计253例孕妇，其中一项研究比较了羊水减量术与羊膜造口术(包括了71例孕妇)，另两项研究比较了羊水减量术与胎儿镜激光电凝术(包括182例孕妇)。羊水减量与羊膜造口术相比较，无论在一胎死亡率，双胎死亡率和新生儿死亡率上差异均没有统计学意义(RR分别为0.80，0.83，0.90)。羊水减量术与胎儿镜手术比较，在双胎死亡率和至少一胎死亡率上差异没有统计学意义(RR分别为0.87，0.91)，但在胎儿镜手术组中存活胎儿的神经系统发育异常明显少于羊水减量组(RR1.57)。作者认为，胎儿镜手术治疗应作为严重TTTS的主要诊疗方案，而对轻度的TTTS的治疗效果仍然需要进一步评价。
2.2胎儿镜激光电凝术(fetoscopic laser photocoagulation，FLP)的开展
2.2.1胎儿镜手术的时机De Lia等[5]在1990年进行了第一例胎儿镜激光手术，此后胎儿镜开始逐渐应用于TTTS。FLP是在孕16～26周治疗严重TTTS(TTTSⅡ期，Ⅲ期，Ⅳ期)的有效方法。孕周26～28周之间的TTTS Ⅲ期或Ⅳ期，由于胎儿宫内情况恶化速度较快，在进行了充分评估后亦可以尝试胎儿镜手术治疗。随着经验的积累，文献报道，FLP治疗的窗口期可以变得更宽，甚至可在孕15～29周之间，当然，更早的手术孕周可能带来相对增高的胎儿丢失率。
2.2.2胎儿镜手术前的评估在胎儿镜激光手术前，进行详细的评估非常重要。首要的任务是做出正确的诊断和准确的疾病分期，这直接决定了是否具备进行侵入性宫内治疗的指征，亦直接影响双胎的预后。其次，术前评估还包括了可能影响手术的其他各种因素。详细的超声检查需要手术医生的参与。超声需要检测两个胎儿的脐带插入点位置，整个胎盘的形态及种植部位，供血“贴附儿”的位置，寻找双胎间吻合血管形成的“赤道”。通过超声影像，手术者可以在术前对手术中可能面临的困难做出一个初步的评估。
2.2.3胎儿镜手术实施的方法目前公认的标准穿刺手法是经孕妇腹部皮肤的穿刺，通过子宫壁，将直径为2mm的胎儿镜植入受血儿羊膜腔内。孕妇腹部的穿刺点选择以尽可能面对胎盘吻合血管赤道，便于植入胎儿镜后可以精确的寻找到目标血管。在前壁胎盘的病例中，穿刺点的选择会存在更多的困难，往往穿刺点选择在子宫侧壁，避开胎盘的边缘，避开子宫血管和相邻脏器，避免进入到供血儿羊膜腔内。由于穿刺角度的诸多限制，在前壁胎盘的病例中进行手术相当困难。双胎间的羊膜分隔，受血胎儿的脐带插入位置是手术中在羊膜腔内寻找定位胎盘吻合血管的重要标志。在羊膜分隔下方的绒毛膜板下穿行的血管需要仔细寻找它们的走形，便于找出双胎间的吻合血管。在某些病例中甚至发现吻合血管其实位于供血儿的羊膜腔内，如对此类血管进行激光电凝，就需要穿过羊膜分隔进行操作。当完成电凝术后，需要在受血儿羊膜腔内进行羊水减量，目的是降低子宫的张力，减少对宫颈的压迫。据文献报道，胎儿镜术后发生因胎膜早破引起的流产率约7%，术后平均分娩孕周约34周[6]。
2.2.4胎儿镜手术的不同术式Quintero在1998年创立了选择性激光电凝技术(selective fetoscopic laser photocoagulation，SFLP)并在2007年发展为序贯选择性激光电凝术式(sequential SFLP)。选择性激光电凝术的出发点是只凝固真正的双胎间吻合血管，避免凝固所有跨过羊膜分隔的胎盘血管，目的是尽可能保留有功能的胎盘组织，这种做法目前被大多数胎儿医学中心所接受[7]。序贯选择性激光电凝术式是在原有选择性电凝术式上的进一步改进。它是指按照一定的顺序去凝固胎盘吻合血管，在电凝过程中可以部分纠正供血胎儿的血流灌注不足和受血胎儿的过度灌注。其做法是首先沿着从供血儿至受血儿方向由粗到细逐个凝固动静脉吻合支，其次再逐个凝固动脉-动脉吻合，静脉-静脉吻合[8]。对于这两种术式效果的比较，2014年Joost等[9]发表的Meta分析收集了3个回顾性队列研究的资料，包括了120例采用选择性术式和224例采用序贯选择性术式，比较了两种术式的围产儿结局，至少一胎存活率差异无统计学意义，分别为88%和92%(p=0.22)，两胎存活率在采用序贯选择性术式组中要高于选择性术式组(75%，52%，p=0.002)，供血儿死亡率在采用序贯选择性术式组中低于选择性术式组(10%，34%，p<0.01)，受血儿死亡率在采用序贯选择性术式组中低于选择性术式组(7%，16%，p=0.02)。该研究的局限性在于收集的资料均来自于小样本的非随机对照研究，对于这两种术式的评估有待进一步研究证实。“Solomon技术”是指除了凝固胎盘间的吻合血管以外，还需要将已经完成凝固的吻合血管间存在的空白区域进行电凝，连接成为完整的分割线，从而使胎盘成为独立的两个部分。“Solomon技术”可以凝固细小的吻合血管，从而使得术后胎儿的存活率得以提高，降低了TTTS的复发和术后TAPS的发生率。对于这些技术的有效性，仍然在进行相应的研究评估[10]。
2.2.5宫颈长度对胎儿镜手术的影响对于宫颈长度较短的孕妇，胎儿镜手术治疗TTTS的同时是否需要进行宫颈环扎预防早产是有争议的。在最近的回顾性研究中发现，在宫颈长度16～20mm的孕妇接受环扎延长了妊娠孕周，而宫颈长度<15mm的孕妇是否接受环扎对妊娠孕周和早产结局并无影响，宫颈长度>20mm的孕妇妊娠的孕周与选择期待治疗还是接受环扎无关[11-12]。显然，对于如何评价宫颈长度对胎儿镜治疗的影响，以及环扎是否能够有效改善术后妊娠结局，需要进一步的随机对照研究进行评估。
2.2.6TTTSⅠ期的治疗问题对于TTTSⅠ期是采用期待治疗、羊水减量还是胎儿镜激光手术目前仍存在争议。这是由于TTTSⅠ期的病例具有很大的异质性，一部分病例在整个孕期病情可以不发生进展，甚至好转。而情况发生恶化，甚至胎儿宫内死亡的比例，来自各中心的数据有较大的差异，从10%到45.5%。有中心根据Ⅰ期胎儿是否伴有胎儿心脏功能的异常来决定是否施行FLP手术，但Ⅰ期TTTS伴有胎儿心功能异常的比例亦仅占55%左右。因此，在2011年开始了一项国际合作的随机对照研究(http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01220011)，便于制定治疗TTTSⅠ期的最佳策略。
3.胎儿镜激光治疗TTTS的妊娠结局
3.1胎儿镜激光治疗TTTS的疗效评估目前，国外文献报道的接受FLP的TTTS病人胎儿的整体存活率为55%～82.5%，其中至少一胎存活率为73%～90.5%[13-14]。手术的疗效与掌握该技术所需的培训周期及学习曲线有关。Morris等[15]的研究结果显示，平均需要经历61例手术操作及历经3.5年的经验积累，妊娠结局才会有稳定的改善。Diehl等[16]亦强调了术后胎儿存活率的改善与日益增加的手术经验及操作的学习曲线有关。他们将1995—2007年在该中心进行的600例胎儿镜激光手术的病人按照手术时间分为3个时间段(每组各200例病例)，结果发现3个时间段两胎均存活率及总体存活率分别为：50%/65%，59.5%/71.5%，69.5%/79.5%。我们中心总结了2012年1月至2013年8月的33例接受了SFLP手术治疗的TTTS病例，其中一胎存活率为87.8%，二胎存活率为51.5%，我们对2013年之后进行的新病例进行总结，发现双胎存活率较前有所上升。这说明手术医生的经验累积对提高FLP的疗效非常重要。由于TTTS的发病率较低，据Lewi等[17]报道，一个能胜任FLP手术的医生一年至少需要进行20例胎儿镜手术。如果需要进行20例FLP术，必需要有40例TTTS转诊或者覆盖至少10万例数的分娩量。因此，对于中国的国情而言，应该避免宫内治疗中心在全国遍地开花的状况，而应按照不同的地域设立具有一定规模的TTTS激光治疗转诊中心，以保证手术医生经验的积累，提高手术疗效。
手术分期与手术的疗效亦有一定关系。Werner等[18]报道他们中心的TTTSⅠ期的双胎存活率/至少一胎存活率分别为75.9%/93.1%，Ⅱ期为60.5%/82.7%，Ⅲ期为53.8%/82.5%，Ⅳ期为50%/70%。另有研究显示，双胎存活率与手术分期成反比，其中TTTS Ⅲ期之后供血儿的存活率下降[19]。虽然期别增加，疗效下降，但对于一些严重的TTTS，如Ⅳ期病人不应该轻易放弃胎儿镜治疗。我们的研究中共有9例Ⅳ期病人，尽管一胎已出现严重水肿，但SFLP术后一胎存活率亦高达8/9，二胎存活率为5/9，这与文献报道一致，对于Ⅳ期TTTS患儿，FLP手术仍是首选的治疗。
3.2手术相关的近期并发症
3.2.1手术创伤所致的并发症严重的母体并发症发生率很低，偶有报道称由于穿刺部位出血导致孕妇失血性休克需要输血甚至开腹止血[20]。术后流产的发生率为4%～14%[21]。由于激光术中胎膜发生损伤或撕裂引起，如果撕裂成束的胎膜缠绕胎儿的肢体，则可能发生假性的羊膜束带综合征，造成胎儿肢体缺血并致畸，其发生率为1%～2%[22]。
3.2.2FLP术后残留的血管吻合引起的并发症即使是非常成功的手术，亦有1/3会存在手术后残留的血管吻合，其发生与位置较为隐蔽，直径较细，电凝不充分，或电凝后一度痉挛的血管又重新开放有关。胎儿镜手术后TAPS的发生率为2%～13%。我们的研究中有2例病人术后出现TAPS(2/33)。TAPS发生的原因多由于残留的较细的胎盘血管动静脉吻合(多<1mm)。TAPS最新的产前诊断标准为受血儿大脑中动脉最大血流速度(MCA-PSV)<1.0MoM，供血儿MCA-PSV>1.5MoM。产后的诊断标准为两胎儿血红蛋白差异>80g/L，并且符合以下任一条件：供血儿/受血儿的网织红细胞计数比值>1.7或胎盘灌注发现仅<1mm的动静血管吻合支。临床上可以对贫血胎儿进行一次或多次宫内输血，从而预防疾病进一步的恶化致胎死宫内，并尽可能延长孕周，但尚无法确定是否能降低或预防脑损伤的发生；一些中心亦尝试再次激光手术电凝残留的吻合血管[23]。本文前述的Solomon技术可以在一定程度上避免TAPS发生。复发、反向TTTS定义为接受胎儿镜激光术后的TTTS患儿再次出现羊水过多-过少序列。胎盘研究显示，这些并发症的发生多是由于手术后仍残留有较粗的胎盘血管吻合。其发生率为0～16%，与术者的经验、胎盘位置等有关。对于复发的TTTS处理甚为棘手，根据发生的孕周，胎儿的宫内状况，手术者的经验，可选择羊水减量术，选择性减胎术或再次激光手术[18]。
3.2.3存活新生儿的远期并发症
新生儿长期的神经系统损害：由于TTTS受血儿脑部的高血容量、失血儿脑部的低血容量，及瞬间血容量压力差的改变，TTTS新生儿神经系统受损的发生率较高。关于TTTS存活儿神经系统长期随访的研究较少，其评估方法亦较为复杂，目前尚无统一的儿童神经学和心理学评估标准。一项随机对照研究结果表明，接受过治疗(无论是接受SFLP还是羊水减量术)或者期别较低的TTTS存活儿其神经系统不良结局发生率相对较低[24]。Lopriore等[25]随访了82对(164例)接受胎儿镜激光治疗的TTTS病例直至出生后2年，围产儿存活率为70%(115例)，存活儿中神经发育异常占17%，其中脑瘫8例，智力发育迟缓9例，精神运动发育障碍12例，耳聋1例；并发现做胎儿镜手术时间越晚，Quintero分级越高，分娩孕周越早，新生儿出生体重越低，神经系统发生损伤的风险越高。最近的一个系统回顾对接受FLP和羊水减量术的TTTS存活儿进行随访以了解其严重脑损伤发生率和长期神经发育情况，发现羊水减量术后存活儿发生严重脑损伤的概率较高(OR7.69，95%CI2.78～20.0)，且在婴儿期亦存在持续较高的风险[26]。羊水减量术发生脑室周围皮质软化和脑室内出血的概率亦轻度增加。TTTS接受FLP术后存活儿在两岁时神经智力发育水平评估与双绒双胎相似，而接受羊水减量术的存活儿神经智力发育水平较差。
心血管系统的损害：约70%的受血儿在诊断TTTS时已表现出不同程度的心功能受损，其中，50%表现为心肌的肥厚而非心肌扩张，30%因右心室射血分数下降，导致三尖瓣及二尖瓣血流反流，静脉导管血流倒置及胎儿水肿[27]。多数失血儿的心脏结构及功能正常，但3%～10%的合并胎盘灌注不良的失血儿会表现为三尖瓣血流反流和静脉导管及脐静脉血流的改变。接受FLP手术后6周，无论受血儿还是失血儿，绝大多数心功能可以恢复正常。美国波士顿儿童医院的随访发现受血儿肺动脉狭窄的发生率远高于一般人群(7.7%对0.03%)，且这种改变在婴幼儿期的长期随访中仍存在[28]。亦有人运用手臂血管脉冲波速度评估TTTS供血儿存活者的血管弹性，发现TTTS供血儿的存活者中接受FLP术的患儿血管弹性要优于接受羊水减量术者[29]。
泌尿系统功能异常：理论上讲，宫内失血儿肾脏的低灌注可能增加新生儿期肾功能衰竭的发生。该方面的研究较少，Beck等[30]对18对接受胎儿镜激光术后TTTS病例进行了为期3年的肾脏功能随访，受血儿和供血儿均未发现明显的肾功能受损。该研究结果还需要更多的临床研究证实。
综上所述，胎儿镜激光电凝术是至今公认的治疗严重TTTS的首选方案，术者需要不断积累经验，逐步改进手术方式，严格把握手术指征，充分地和病人沟通告知手术的风险和可能出现的近期及远期并发症，帮助病人做一个最合适的治疗方案。在今后的研究中，我们应该着力于降低胎儿镜手术的并发症，并做好胎儿镜术后TTTS存活儿远期的各系统生长发育随访工作，使得我国的胎儿宫内治疗水平和临床研究能力达到国际同行水平。
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