双膦酸盐抗骨质疏松的相对疗效与安全性
骨质疏松是一种以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性以及骨折发生风险增加的全身性骨骼疾病[1].本文旨在利用直接比较证据及间接比较证据考察双膦酸盐之间的相对疗效及安全性。
资料与方法
1 资料来源
数据库： PubMed 及 Cochrane Database of Systema-tic Review; 用“Meta - analysis Filter ”检索方式，以“alendronate”“clodronate”“etidronate”“ibandronate”“minodronate”“pamidronate”“risedronate”“zoledronicacid”为关键词进行检索。此外，手工检索纳入的Meta分析获得双膦酸盐直接比较的随机对照研究（ RCT） .截至 2015 年 4 月 20 日。
入选标准 研究对象为原发性骨质疏松患者，研究设计为双膦酸盐之间比较的 RCT,双膦酸盐之间比较及双膦酸盐与安慰剂比较的 Meta 分析，以及包含双膦酸盐的网络 Meta 分析。
排除标准 对于特定结局指标，当某种双膦酸盐与安慰剂的比较存在多篇 Meta 分析时，排除样本量较小的 Meta 分析。当特定结局指标仅存在一种双膦酸盐与安慰剂比较的 Meta 分析报道时，排除该 Meta分析。
2 文献筛选与资料提取
文献筛选 由 2 名评价员独立地筛选符合入选标准的文献。在此过程中，当 2 名评价员对研究选择、数据提取和研究评价意见不一致时，通过第 3 名研究员解决分歧。
资料提取 双膦酸盐之间比较的 RCT 及 Meta 分析，提取所有类型骨折、腰椎骨折及非腰椎骨折的发生风险比，所有类型药物不良事件及胃肠道不良事件的风险比； 双膦酸盐与安慰剂比较的 Meta 分析，提取大于或等于 2 种双膦酸盐的 Meta 分析所报道的结局； 网络 Meta 分析提取每篇网络 Meta 分析包含的结局及双膦酸盐的排序结果。
3 统计学处理
直接比较的描述性分析是基于纳入的双膦酸盐直接比较的 Meta 分析及 RCT 的研究结果。间接比较的描述性分析是基于不同双膦酸盐与安慰剂比较的 Meta分析研究结果，以及网络 Meta 分析的排序结果。
结 果
1 一般资料
数据库共检出文献 166 篇。依据入排标准初筛排除文献 125 篇后，获取全文文献 41 篇。阅读全文后，排除非 Meta 分析 4 篇、非最新的 Meta 分析 13 篇、非原发性骨质疏松 2 篇、无有效数据提供 4 篇、结局仅一种双磷酸盐与安慰剂对比的 Meta 分析文献1 篇，共纳入 17 篇文献[2 -18].17 篇文献包括双膦酸盐之间直接比较的 Meta 分析 1 篇[2],不同双膦酸盐与安慰剂对比的 Meta 分析 10 篇[3 -12],双膦酸盐间相对作用比较的网络 Meta 分析 6 篇[13 -18].同时，通过手工检索纳入的 Meta 分析的参考文献共获得的双膦酸盐之间比较的 RCT 为 8 篇[19 -26].
2 直接比较结果
双膦酸盐之间比较的 Meta 分析显示[2],阿仑膦酸钠与伊班膦酸钠在胃肠道不良反应方面差异无统计学意义（ P >0. 05） .双膦酸盐之间比较的随机对照研究，包含了阿仑膦酸钠、氯膦酸二钠、依替膦酸二钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠及唑来膦酸，结果显示，与使用阿仑膦酸钠的患者相比，氯膦酸二钠、依替膦酸二钠、利塞膦酸钠及唑来膦酸在预防骨折与不良反应的发生率差异无统计学意义（ P >0. 05）[19 -23]; 与使用利塞膦酸钠的患者相比，氯膦酸二钠、依替膦酸二钠、伊班膦酸钠在预防骨折与不良反应的发生率差异无统计学意义（ P >0. 05）[21,24 -26],见表 1.
3 间接比较结果
3. 1 双膦酸盐与安慰剂比较的 Meta 分析
不同双膦酸盐与安慰剂有效性比较的 Meta 分析显示，唑来膦酸预防腰椎骨折及非腰椎骨折最佳 RR值及 95%置信区间分别为 0. 38（ 0. 22,0. 67） 及 0. 59（ 0. 44,0. 79） ,阿仑膦酸钠预防髋部骨折最佳 0. 61（ 0. 40,0. 92） 、利塞膦酸钠预防腕部骨折最佳 0. 67（ 0. 42,1. 07） .不同双膦酸盐与安慰剂安全性比较的Meta 分析显示，依替膦酸二钠食管癌发生风险较高1. 58（ 1. 12,2. 24） 及阿仑膦酸钠房颤发生风险较高1. 16（ 0. 87,1. 55） .利塞膦酸钠相对于其他双膦酸盐死亡风险最低 0. 88（ 0. 70,1. 10） ,见表 2.
3. 2 双膦酸盐有效性的网络 Meta 分析
网络 Meta 分析显示，预防腰椎骨折作用，唑来膦酸显着优于阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠及利塞膦酸钠；预防髋部骨折作用，唑来膦酸及阿仑膦酸钠显着优于依替膦酸二钠； 预防非腰椎非髋部骨折，利塞膦酸钠显着优于伊班膦酸钠。唑来膦酸、阿仑膦酸钠或唑来膦酸、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠分别在预防腰椎、髋部、腕部、非腰椎（ 非髋部） 骨折效果最佳，见表 3.
3. 3 双膦酸盐安全性的网络 Meta 分析
网络 Meta 分析显示[18],关于胃肠道不良反应发生率，唑来膦酸显着多于阿仑膦酸钠及利塞膦酸钠；因不良事件导致停药的发生率，依替膦酸二钠显着多于利塞膦酸钠； 恶心的发生率，唑来膦酸显着多于依替膦酸二钠及利塞膦酸钠，阿仑膦酸钠也显着多于利塞膦酸钠。排序结果显示，胃肠道不良反应、恶心、因不良事件导致停药最多的药物，分别为唑来膦酸、唑来膦酸、依替膦酸二钠。
讨 论
本研究综合了双膦酸盐类药物抗骨质疏松治疗的直接比较及间接比较的研究，发现双膦酸盐在预防腰椎、髋部、腕部、非腰椎（ 非髋部） 骨折发生方面，分别为唑来膦酸、阿仑膦酸钠或唑来膦酸、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠疗效最佳。胃肠道不良反应、恶心、因不良事件导致停药最多的药物，分别为唑来膦酸、唑来膦酸、依替膦酸二钠。
目前双膦酸盐直接比较的 RCT 及 Meta 分析研究结果不够精确，无以判断双膦酸盐的相对疗效与安全性。但是双膦酸盐与安慰剂预防骨折疗效比较的Meta分析已可获得较为精确的结果。通过对比不同双膦酸盐与安慰剂比较的 Meta 分析结果，本研究可以定性地判断唑来膦酸预防腰椎骨折和非腰椎（ 非髋部） 骨折，阿仑膦酸钠预防腕部骨折和髋部骨折优于大多数其他双膦酸盐。另外，双膦酸盐网络 Meta 分析通过合并直接比较与间接比较的临床证据，提供了可能的双膦酸盐对于特定临床结局的排序供临床决策使用。然而，由于不同的网络 Meta 分析入选标准与排除标准有差异，对于相同的临床研究结局，双膦酸盐的相对有效性和安全性排序可能存在差异。因此，准确结论的得出还需要设计良好的临床研究支持。（表略）
参考文献：
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