急性毛细支气管炎治疗方法总结
急性毛细支气管炎是病毒引起的下呼吸道感染性疾病，发病以 2 岁以下小儿最常见，常见病原为呼吸道合胞病毒（ RSV） ,好发于 3 ~6 个月的小婴儿，多于冬春季发病。该病在 1 岁以下婴儿中的发生率约 30%,约10% 的患儿需住院治疗，是引起 1 岁以下小儿住院的主要病因[1].目前针对病毒尚无特效药物，临床治疗急性毛细支气管炎以支持治疗为主，其中公认的治疗方法是氧疗和补液，其他包括吸痰、雾化、糖皮质激素及物理治疗等[2],但其疗效存在争议。为指导临床制定急性毛细支气管炎治疗方案，有必要对现有的治疗方法进行总结； 同时为客观评价其有效性，需可行的评估方法。
1 疗效评估方法
苏 格 兰 校 际 指 南 网 络 （ Scottish IntercollegiateGuidelines,SIGN） 中对急性毛细支气管炎的疗效评估包括临床症状的改善、住院时间、转入重症监护室（ ICU）的概率及再入院率等，其他研究采用的评估标准还包括临床评分、氧饱和度、呼吸频率、心率、需氧时间等[3].临床常用以下 2 种评分系统评估病情： （ 1） Wang's 评分系统： 根据呼吸频率、是否有喘息、三凹征及一般情况分轻、中、重度[4]; （ 2） 呼吸窘迫评估工具（ RADI） 评分系统： 根据闻及喘息的部位、时相及三凹征的严重程度进行评估，分值越高严重程度越重。
2 治疗方法
目前对急性毛细支气管炎无特效疗法，现有的治疗方法分为支持治疗、药物治疗及免疫预防治疗。支持治疗包括氧疗、吸痰、物理治疗、补液及高渗盐水雾化[2];药物治疗包括支气管扩张剂、肾上腺素、糖皮质激素、孟鲁司特、利巴韦林及抗生素等； 免疫预防治疗包括静脉注射免疫球蛋白（ IVIG） 及帕利珠单抗。
2. 1 支持治疗
2. 1. 1 氧疗 氧疗是重要的支持治疗之一，研究认为吸氧是决定住院时间的主要因素[5].用氧指征尚存在争议，SIGN 建议氧饱和度小于 92%时给氧，而美国儿科学会（ American Academy of Pediatrics,AAP） 建议氧饱和度小于 90% 时给氧。给氧的方式包括鼻导管给氧、面罩给氧、头罩给氧、高流 量鼻导管给氧 （ High-flow nasalcannula,HFNC） 、持续气道正压通气 （ Continuous positiveairway pressure,CPAP） 、机械通气等。对于需氧量 < 1 L /min 且病情稳定的患儿，若住址距医院小于 50 km,可考虑家庭氧疗以缩短住院时间[6].对于有喂养困难的患儿，氧疗可缩短其喂养困难的时间[7].对于中重度患儿，HFNC 吸入加温加湿的空气可以避免呼吸道黏膜干燥，同时降低呼气末二氧化碳浓度及呼吸频率，还可降低插管率[2].对于 ICU 中的患儿，与吸入氧气相比，吸入氮氧混合物 1 h 后可降低临床评分、提高氧饱和度，但不能降低插管率及缩短住院时间[8].出现呼吸衰竭时首先考虑 CPAP,CPAP 作为机械通气前及撤机后的辅助治疗，有利于气体交换及减少呼吸肌做功。有研究指出 CPAP 最理想的压力值是 7 cm H20,持续使用 6 h 后可降低临床评分，但不能降低插管率[9,10].
2. 1. 2 补液和肠内营养 补液是 AAP 强烈推荐的治疗方法。急性毛细支气管炎患儿的基础呼吸频率加快，部分存在低热症状，导致每日所需的液体量增加，部分患儿还存在喂养困难，摄入量减少，因此可能发生血循环容量不足，故必要时应给予补液。重度患儿常合并有低钠血症，需通过补液纠正。因喂养困难导致能量摄入不足时，可通过肠外营养（ 补液） 或肠内营养（ 鼻饲管或胃管进食） 补充。专家建议患儿存在脱水风险时可考虑给予鼻饲管喂养[1].近年来 Da Dalt L 等[2]发现鼻饲管喂养与静脉补液相比，在住院时间、转入 ICU 的概率、机械通气率及不良反应等方面比较差异无统计学意义。
一项 51 例的前瞻性临床试验[11]表明，在中度毛细支气管炎的患儿中，胃管进食与静脉补液在需氧时间、恢复进食的时间及所需治疗方案方面差异无统计学意义。
该文章还指出肠内营养给予的是母乳或配方奶，近似生理喂养，有利于文持氮的收支平衡。由此推测急性毛细支气管炎患儿出现脱水及能量摄入不足时给予肠内营养有一定的可行性和合理性。
2. 1. 3 吸痰 吸痰在临床上广泛使用，一项美国的调查显示约 82%的医师建议吸痰[5].吸痰通过清除鼻咽部的分泌物可以暂时缓解呼吸困难，对小婴儿相对更为重要，但目前无有力的依据证明清除咽喉深部的痰对治疗有效[2].因此专家建议当呼吸道分泌物阻塞鼻腔引起呼吸困难时应吸痰[1].
2. 1. 4 物理治疗 物理治疗在西欧被广泛使用，尤其在法国，82. 5%~99. 0% 的患儿接受呼气末被动排痰的治疗。它被认为有助于清除气管及支气管的分泌物，从而减轻呼吸困难症状[12],包括震动排痰及呼气末被动排痰。震动排痰不能减轻临床症状，缩短住院时间及需氧时间[1],因此 SIGN、AAP 均不推荐使用震动排痰。呼气末被动排痰不能缩短住院时间，但对缓解临床症状存在争议。有研究[12,31]表明呼气末被动排痰可以降低治疗当天的临床评分，且治疗后患儿的心率及氧饱和度得到暂时改善。因此不推荐使用震动排痰，患儿分泌物多时可酌情考虑使用呼气末被动排痰。
2. 1. 5 高渗盐水雾化 近年来高渗盐水雾化对该病的疗效得到肯定，研究认为 3% 的浓盐水雾化可以缩短住院时间和减轻临床症状[3,5].高渗盐水被认为可以减轻呼吸道水肿及减少黏液的分泌，且安全、经济、无创[2].但在盐水选用浓度上存在争议，文献中报道的有 3%、5% 高渗盐水雾化及生理盐水雾化。目前关于高渗盐水雾化的文献报道中，大多采用的是 3% 高渗盐水。一项单中心随机对照临床试验[13]显示，在轻、中度毛细支气管炎中，使用 3%高渗盐水或生理盐水在缩短住院时间及临床评分上差异无统计学意义； 相反，一项多中心研究[14]表明，在轻中度毛细支气管炎患儿中，使用 3% 高渗盐水雾化相比于生理盐水可以缩短 1 d 住院时间，同时降低临床评分[3].另有研究指出5%高渗盐水雾化是安全有效的，明显优于生理盐水，与 3%高渗盐水在疗效上比较差异无统计学意义。此外，Ralston S 等[15]在一项377 例患儿的试验中指出，虽然高渗盐水雾化有引起支气管痉挛的风险，但单用3%高渗盐水雾化所继发不良事件的发生率仅为1%,且大多为轻度咳嗽。因此单用 3% 高渗盐水雾化对急性毛细支气管炎有一定的疗效。
2. 2 药物治疗
2. 2. 1 糖皮质激素 据报道，约 60% 的住院病人接受糖皮质激素的治疗[1],给药方式包括全身用药（ 口服、静脉滴注、肌肉注射） 及局部用药（ 雾化吸入） ,临床上存在单独用药及联合用药的情况。一项1 198 例的临床试验表明，全身用药不能降低临床评分、入院率、再入院率及缩短住院时间； 局部用药同样不能降低入院率及缩短住院时间，急性期雾化吸入地塞米松不能预防继发的喘息[5,16,30].一项 200 例的随机对照试验[17]指出，父母有湿疹史及一级亲属有哮喘史的患儿口服地塞米松联合沙丁胺醇雾化可以缩短住院时间（ P < 0. 05） .此外，一项多中心临床试验[18]发现肾上腺素雾化吸入联合口服地塞米松可降低住院率，但差异无统计学意义（ P >0. 05） ,且短期内大剂量摄入糖皮质激素对患儿的大脑和肺发育的影响尚不明确[5].因此不推荐常规全身或局部使用糖皮质激素，口服地塞米松联合沙丁胺醇雾化在过敏体质患儿中的疗效有待大型临床试验的进一步证实。
2. 2. 2 β2受体激动剂（ 沙丁胺醇） 、抗胆碱受体药（ 异丙托溴铵） β2受体激动剂和抗胆碱受体药常用于减轻因病毒感染所引起的小儿喘息症状[19].沙丁胺醇为选择性 β2受体激动剂，具有解除支气管平滑肌痉挛的作用。异丙托溴铵为 M 胆碱受体阻断药，有扩张支气管的功效。临床试验发现雾化吸入沙丁胺醇仅短暂改善毛细支气管炎患儿的临床症状，不能缩短其住院时间、提高氧饱和度及降低入院率[2],且有引起心率增快的风险[20].异丙托溴铵同样不能缩短喘息患儿的住院时间[19].故 SIGN 及 AAP 均不推荐常规使用沙丁胺醇或异丙托溴铵。有研究发现沙丁胺醇联用生理盐水雾化可以降低过敏体质患儿的临床评分[20],异丙托溴胺联合沙丁胺醇雾化可减轻喘息患儿第1 天临床评分[19].因此，过敏体质患儿可以酌情考虑使用沙丁胺醇以缓解临床症状。
2. 2. 3 肾上腺素 肾上腺素通过激动支气管平滑肌的β2受体舒张支气管平滑肌，激动支气管黏膜血管的 α受体，使之收缩，从而减轻黏膜水肿和渗出。然而研究表明肾上腺素不能缩短毛细支气管炎患儿的住院时间、需氧时间及降低再入院率[1],故 SIGN 及 AAP 均不推荐常规使用肾上腺素。多项临床试验指出雾化吸入肾上腺素可以降低门诊病人第 1 天入院率及临床评分[21,22],对门诊病人的疗效优于住院病人[2,29].有研究[23]指出按需雾化肾上腺素优于按时雾化。因此，患儿病初时可考虑雾化肾上腺素以减轻临床症状。
2. 2. 4 白三烯受体拮抗剂（ 孟鲁司特） 白三烯可引起支气管收缩及黏液分泌，研究发现毛细支气管炎患儿的分泌物中白三烯含量增高，故推测使用孟鲁司特在该病的炎症反应中有一定作用。一项 105 例的随机临床试验[24]发现，孟鲁司特可以降低入院第一天的临床评分。孟鲁司特并不能缩短住院时间、改善临床症状及降低分泌物中的白三烯含量[5].目前尚无有力证据支持孟鲁司特对该病的治疗有效，故不推荐。
2. 2. 5 利巴韦林 利巴韦林是美国药监局唯一批准用于急性毛细支气管炎的抗病毒药物，通常为雾化吸入3 ~ 7 d.目前尚无有力证据证明利巴韦林有效，且存在一定的毒性作用，故不推荐常规使用。仅在有严重基础疾病及合并免疫缺陷、慢性肺部疾病、有血流动力学改变的心脏病中考虑使用[9].
2. 2. 6 抗生素 病毒感染，大多不需要抗生素治疗。
毛细支气管炎患儿通常因发热、年龄小及合并细菌感染（ 0%~3. 7%） 而接受抗生素治疗。AAP 建议不常规使用抗生素，合并细菌感染时才考虑使用抗生素[25].有研究认为大环内酯类抗生素（ 包括阿奇霉素、克拉霉素等） 具有抗炎抗免疫作用，故推测大环内酯类抗生素对该病有一定的疗效。一项 21 例的随机对照试验[9]表明，使用克拉霉素 3 周可以缩短住院时间、需氧时间及降低再入院率，但目前未得到大型临床试验的证实。最近一项约 200 例的随机对照试验[5]表明，口服阿奇霉素7 d 不能缩短住院时间或改善临床症状。故不推荐常规使用大环内酯类抗生素。
2. 3 免疫预防治疗
2. 3. 1 单克隆抗体（ 帕利珠单抗） 近年来的研究认为帕利珠单抗可以降低 RSV 感染所引起的毛细支气管炎的入院率[3].在需要机械通气的患儿中，给予帕利珠单抗治疗 72 h 后 RSV 的病毒载量下降[26].一项 1 502 例多中心临床试验[27]显示，在合并先天性心脏病及慢性肺部疾病的毛细支气管炎患儿中，给予帕利珠单抗治疗后可以缩短住院时间及需氧时间，但不能缩短机械通气时间及降低病死率。另有研究[28]显示帕利珠单抗并不能降低高危儿的入院率及转入 ICU 的概率，其有效性受到质疑。由于帕利珠单抗的价格昂贵，且疗效并未得到大型临床试验的证实，因此 AAP 建议在 RSV 流行季节，针对合并有慢性肺发育不良、紫绀型先天性心脏病及小于 6 个月的早产儿可每月给予注射帕利珠单抗 1 次以用于毛细支气管炎的预防[3].
2. 3. 2 多克隆抗体 静脉注射免疫球蛋白（ IVIG） 与帕利珠单抗效果类似，被认为可以降低毛细支气管炎患儿的住院率。在合并有严重基础疾病的患儿中，使用 IVIG有缩短机械通气时间及 ICU 住院时间的趋势[26],但未得到大型临床试验的证实。由于 IVIG 的费用昂贵，还存在感染传染性疾病的风险及干扰机体正常免疫应答等缺点[9],且在动物模型中，其有效性低于帕利珠单抗[28],因此不推荐使用。
综上所述，急性毛细支气管炎最重要的治疗为补液和氧疗，还应根据患儿病情按需吸痰，明确合并细菌感染时给予抗生素治疗。目前认为高渗盐水雾化有一定的治疗作用，重症患儿使用氮氧混合物及无创通气有一定的治疗前景[5].此外，患儿呼吸道分泌物多时可给予呼气末被动排痰，病初酌情使用肾上腺素以改善临床症状，有过敏体质的患儿可考虑雾化吸入沙丁胺醇，合并严重基础疾病时考虑使用利巴韦林。合并有慢性肺发育不良、紫绀型先天性心脏病及小于 6 个月的早产儿可给予注射帕利珠单抗以用于毛细支气管炎的预防。
参考文献：
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