1.3    引入二氟亚甲基的方法
二氟亚甲基对于一个化合物的性能有着很大的改变，下面将介绍几种分子中引入二氟亚甲基的方法。
1.3.1    直接氟化法
直接氟化法是一类集合各种直接的或者间接的氟化试剂与底物的某些基团反应的方法，反应生成了研究需要的含氟化合物。直接氟化法又包含了亲电氟化和亲核氟化两种方法，直接氟化法的优点在于能够把氟原子或含氟基团直接的插入到有机分子中去。在直接氟化的方法中，亲电氟化法是一种非常有研究性并且受到很多人应用的一种氟化方法。多年以前，氟气是一种亲电氟化试剂，运用氟气能够成功的把氟原子插入到其它机分子中去，由于氟气自身具有较高的氧化性和毒性，所以化学反应中想要控制好化合物的立体构型和化学选择性几乎不可能，这些不利条件大大限制了其应用范围[15]。为了更好地控制反应的反应速度和立体选择性，科学家们先后发现并合成了一些列亲电氟化试剂，主要是FClO3、CF3OF、SF4、COF2、XeF2等[16-18]，这些氟化试剂相对氟气而言有了较大的进步，但亲电氟化试剂在使用的过程当中的确有着很大的缺点，比如说大多数的亲电氟化试剂毒性很大、反应条件的过于剧烈、反应的化学选择性以及立体选择性都不敬人意，产率不高，以上所说的不足让使用的人员遇到了很多困难甚至是危险。为了解决反应中所存在的这些不足，近年来化学家们取得了一些研究成果，发明了一系列温和而高效的氟化学试剂和氟化方法[19]。这类氟化试剂具有种类多、毒性小、稳定性好、立体化学选择性高、反应条件温和及操作方便等特点。例如，二乙胺基三氟化硫(DAST)、四氟化硫(SF4)等的诞生为直接氟化法注入了新的活力[20]。
二乙基胺基三氟化硫是一种氟化试剂，常常被用作直接插人- CF2 -到有机分子中的氟化试剂。Parisi,M.F. 等利用了二乙基胺基三氟化硫，成功在α-酮酸脂类化合物中选择性的氟化了羰基，并且深入合成一些可能出现的Serlne proteases 抑制剂的 β,β-双 氟一α—酮酸酯类化合物。
 因为四氟化硫的毒性及实验操作的严格要求，四氟化硫的应用受到了很大限制。但是由于四氟化硫有着较好的反应选择性，所以在合成中仍然被应用在合成含- CF2 -的化合物[21]。在有酯羰基以及双键时，SF4 能够选择性的氟化酮羰基，从而形成 - CF2 -类化合物[22]。
 1.3.2    含氟砌块法
含氟砌块法、间接氟化法、合成砌块法，是指利用现成的少氟化台物，通过各种反应，选择地将二氟亚甲基引入到有机分子中的特定位置一种合成方法。
化合物α, α-二氟代α, α-卤代乙酸乙醋利Reformasky反应与醛，酮反应是合成含- CF2-化合物最常用的方法之一[23]。
从化合物13出发，在锌粉加热引发的条件下，将其与内酰胺反应，可以合成 Interleukin 1 8。转化酶抑制剂14 ，- CF2 -的存在使得化合物14更容易以分子内半缩酮的形式存在[24]。
 Kim,K.S. 等利用了紫外引发的Reformasky反应，与Cgdrner’s 醛反应，可以生成 Arginine的含双氟类似物17[25]。多年以后，Schirlin,D. 等利用了Refomasky 反应为引入- C F2 -的关键步骤，成功合成了一些Proteolytic 酶失活剂18(Difluorom ethylene Retroamide)[26]。
羟醛缩台反应是有机合成化学中一个基本反应，因为其含有- CF2 -化合物在药品化学及材料科学领域的特殊作用与特性，所以研究人员们对含有- CF2 -的烯醇化台物经常利用 Aldol反应 ，在有机分子特定位置中插入- CF2 -的反应研究也越来越多[27]。在以上这类反应中，常常采用临时产生的含- CF2 -中间体，如金属烯醇化合物或者是烯醇硅醚化合物，在一定的条件下与醛酮等反应，进一步反应得到了 β一羟基 (烷氧基，氨基)-α, α-二氟酮类化台物。Percy,J.M. 等利用现场生成的中间体19，与一系列醛酮反应镧得了β一羟基(烷氧基，氨基)-α, α-二氟酮类化合物[28] 。 碘代α-二氟苯乙酮类含氟砌块在合成含羰基偕二氟内酯化合物上的应用(5):http://www.751com.cn/huaxue/lunwen_26312.html