现有的GLP-1长效化类似物的研究策略主要包括：一是对DPP-IV酶稳定的GLP-1类似物研究；二是基于体内蛋白载体的GLP-1长效化研究；三是GLP-1多肽的聚乙二醇化研究。
1）研发对DPP-IV酶稳定性的GLP-1类似物。通过对GLP-1的8位修饰使得GLP-1能抵抗DPP-IV 酶的降解，提高其对DPP-IV酶的稳定性，从而延长GLP-1在体内的半衰期。短效GLP-1受体激动剂Exenatide和Lixisenatide就是利用此方法进行修饰的典型代表，美国Amylin公司的GLP-1类似物Exenatide（Byetta；2005年4月美国上市），含39个氨基酸。其8位氨基酸是甘氨酸（Gly），与GLP-1的8位丙氨酸（Ala）不同，因此对DPP-IV有高度的耐受性。Lixisenatide的结构与Exenatide类似，这个化合物与Exenatide的区别在于其C端的两个氨基酸被七个不同的氨基酸置换。同Exenatide 类似，由于N端8位的氨基酸置换，Lixisenatide也对DPP-IV 酶耐受（图2）。然而，由于多肽还会在肾脏中快速滤过消除，抗DPP-IV酶的降解只能在一定程度上延长GLP-1的半衰期。Exenatide和Lixisenatide的体内半衰期分别为2.4和4小时，每日需要注射2次[ GLP-1长效化类似物的合成(2):http://www.751com.cn/huaxue/lunwen_31815.html