1.1  研究意义和目的

1.1.1  意义

    海洋生物活性物质的研究是目前科学家们进行新药研究的。科学家们已经从无脊椎动物以及海洋植物等各种不同的海洋生物中发现了近万种海洋天然产物，其中有数百种化合物具有显著的生物活性，它们的结构新颖，并且非常具有应用前景，如从海绵Luffariella variabilis 中得到的化合物manolide 就具有选择性抑制很多与炎症疾病有关的磷酸酯酶A2[3]的活性，而由海绵Halichondria okadai 中分得的化合物okadaic acid 则对蛋白磷酸酯酶具有高度的选择性抑制作用，这种化合物可以用于探测细胞的磷酸化过程，通过这个过程可以阐述炎症性疾病的发病机理。

在这近十年里，中国海洋生物活性物质的研究发展极其迅猛，已经成为了天然产物化学研究的前沿。丰富多次的海洋生物中所包含的大量活性奇特、结构新颖的次生代谢产物引起了化学家、生物学家、药理学家们的浓厚兴趣，越来越多的学者投身到了海洋药物研究的热潮之中。

1.1.2  目的

海洋生物代谢物的化学结构的多样性和特异性是陆地生物所不能相提并论的。通过对它们的结构及其对生物的生理行为的探索，我们可以更深入地认识海洋生物在同种、异种之间相互联系依存的化学物质基础。凭借这些特殊的化合物在不同生物中的分布状况，我们可以寻找出生物演化的化学特征，并可将之作为生物化学分类的依据。

为了开拓新型的海洋药物资源，各个沿海的国家已经先后设立了专门的新药研究机构，对海洋生物代谢物进行了大量的药物筛选的工作，同时也已经成功确定了一些药物效果相对显著的抗菌、杀虫、抗肿瘤以及抗癌作用的化合物，为制备新药物提供了新途径。

本篇论文结合海洋药物目前的发展现状，探讨海洋天然产物Phidianidines类似物的合成及生物活性研究。

1.2  Phidianidines类似物简介

海洋天然产物是目前阶段新药开发的重要来源，也是最近几年国内外的研究热点和前沿领域。我们的合成目标——Phidianidines类似物可以由吲哚丁酸通过酯化、酰肼化、环化、取代等四步反应得到。[7-8] 

正如许多研究表明的，1,3,4-噁二唑片段是PTP1B抑制剂之中的重要结构，所以我们决定采用1,3,4-噁二唑基团取代1,2,4-噁二唑结构的方式，保留了具有多种生物活性的吲哚片段，并且根据等电性原理，通过巯基取代氨基合成得到了一系列未见文献报道过的化合物，并且对它们的体外PTP1B抑制活性进行了一系列的测定。

Phidianidines类似物的结构非常新颖，除此之外，根据研究表明，它还具有广泛的生物活性，这是由于其中含有活性显著的化学基团，例如吲哚基团和噁二唑结构。吲哚基团具有有效的抗痉挛和抗癫痫的活性，而噁二唑结构具有广泛的生物活性，能够有效的抑制络氨酸激酶、抑制激素敏感性脂肪酶、抑制单胺氧化酶、拮抗组胺H3受体、激动毒蕈碱受体，同时，还具有抗肿瘤活性。

2007年，Sarika Gupta等报道了5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-苯酚具有抑制甲状腺运载蛋白（TTR）淀粉样变性的作用，这引起了我们的关注。甲状腺运载蛋白（TTR）与各种淀粉样疾病有关，能清除Aβ多肽，防止Aβ多肽的沉积，从而控制了阿尔茨海默病的发病机制。