3.4  3,4,5-三甲氧基--4'-（1,1-二氟乙基)二苯乙烯的合成    21
    3.4.1  反应机理    21
    3.4.2  结果与讨论    21
  3.5  3,4,5-三甲氧基--4'-（1,1-二氟乙基)二苯乙烷的合成    22
    3.4.1  反应机理    23
    3.4.2  结果与讨论    23
4 产物结构确认    24
  4.1  4-（1,1-二氟乙基)苯甲酸甲酯的结构确认    24
  4.2  4-（1,1-二氟乙基)苯甲醇的结构确认    24
  4.3  4-（1,1-二氟乙基)苯甲醛的结构确认    25
  4.4  3,4,5-三甲氧基--4'-（1,1-二氟乙基)二苯乙烯的结构确认    26
    4.4.1  顺-3,4,5-三甲氧基--4'-（1,1-二氟乙基)二苯乙烯的结构确认    26
    4.4.2  反-3,4,5-三甲氧基--4'-（1,1-二氟乙基)二苯乙烯的结构确认    27
  4.5  3,4,5-三甲氧基--4'-（1,1-二氟乙基)二苯乙烷的结构确认    28
5 结论    29
致谢    30
参考文献    31
附图    33
1 绪论
1.1 CA4衍生物的研究背景及选题依据
1.1.1 CA4衍生物的研究背景
    前几年研究人员发现的一类新型的微管蛋白解聚因子能够在低于MTD的剂量下就能够使血管闭合（Exper Opin Investig Drugs.2004 Sep; 13(9) 1171-82）。Loic Vincent等人在2005年提到一类具有类似属性的新型微管蛋白解聚因子，作为血管靶点因子（VTAS）就能破坏微管蛋白骨架，文献数据显示血管靶点因子可以选择性的诱导肿瘤血管的衰退，部分可以通过VE-CAdherin信号通道。此类微管蛋白解聚因子不仅对正常血管系统并没有太大影响，，而且能够选择性的破坏肿瘤血管，阻止新生肿瘤血管的生成。在同一时间，它是能够抑制微管蛋白的聚合，可诱导血管内皮细胞的凋亡，可导致肿瘤血管功能障碍和结构的选择性破坏，使得肿瘤细胞失去的营养素和氧的支持，从而起到杀死肿瘤细胞的作用或抑制肿瘤细胞的转移。
1.1.2  选题依据   
    在具有影响力杂志Nature Rev CAncer中GillianM.Tozer等人曾于2005年报道过，点出该类化合物不但能够影响内皮细胞的迁移，也影响血管内皮细胞的增殖，能够快速的改变血管内皮细胞的形态，从而引起内皮细胞的凋亡，打断血管中内皮细胞的链接，从而迅速的导致肿瘤血管的结构破坏和功能紊乱。由于通过平滑肌细胞支持的都是一般正常血管，但这类化合物只作用于那些没有平滑肌细胞支持的血管，对平滑肌支持的血管却并没有影响，从而有选择性的并迅速的导致肿瘤血管功能紊乱和结构破坏，对正常细胞的毒性大大降低，并且可以有选择性的作用于中路细胞（Nature Rev CAncer.2005 Jun；5（6）423-35、J.Clin.Invest,Novenber 1,2005;115(11):2992-3006）。目前这类药物是被认为抗肿瘤最具有前景的药物之一。
    此类药物只有CombretastatinA-4二苯乙烯类化合物在目前国内外同时开展研究并进入临床研究阶段，其发明专利申请是“乙氧基康普立停及其前药的制备和用途”（国际公布号WO2008/031333A1），这个专利公开了一个活性的作用位点是CombretastatinA-4二苯乙烯B苯环4′位烷氧基，二苯乙烯B苯环中4′位的甲基能够被改造成乙基，与3′的氨基、羟基等基团形成活性靶点，该类药物对肿瘤血管的靶向活性可以大大提高。但是由于双键的存在，最能够有效破坏肿瘤血管的Combretastatin中氏类单元的是顺式结构，对肿瘤没有抑制作用的是反式结构的氏类化学物。由于存在顺反异构化反应，而反式结构并没有药效，还可能会带来一定的毒副作用，这样的分离纯化工艺要求很高，要经过多步操作，而且原料损耗大，工艺成本高，但是收率却很低。CA-4二苯乙烯类化合物中存在顺反异构，而顺式结构是对于该类抗癌药物中最有效破坏肿瘤血管的构型，反式结构会给正常的细胞带来一定的毒副作用。同时由于二苯乙烯类化合物经过紫外光的照射，会转变为反式构型，所以需要避光低温保存，二苯乙烯类化合物这就在保存中和实际应用中带来了很大的困难。 CA4含氟类似物的合成研究(2):http://www.751com.cn/huaxue/lunwen_31879.html