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摘要：本文报道了基于聚磷酸酯-聚氨基酸（PEEP-SS-PBLG）两亲性嵌段聚合物的还原敏感的壳可脱落的生物可降解纳米胶束，作为抗癌药物载体，用于阿霉素的包封和体外还原触发释放。动态光散射测试表明在水溶液中该聚合物通过自组装形成一种具有PEEP亲水外壳和PBLG疏水内核的还原敏感的胶束。在10 mM DTT的还原环境下，亲水链段PEEP和疏水链段PBLG之间的二硫键被还原触发而断裂，导致亲水PEEP外壳脱落，胶束结构发生解离。体外释放试验中，PEEP-SS-PBLG载药胶束在模拟细胞内还原环境下，触发释放出包封的抗癌药物DOX，其释放效果明显高于非还原敏感的PEEP-PBLG载药胶束对照组。我们相信这种还原敏感的生物可降解聚氨基酸纳米胶束作为抗癌药物载体具有广阔的应用前景。33490
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毕业论文关键词：聚合物胶束、聚氨基酸、还原敏感、聚磷酸酯、释放
Preparation and Application of Reduction-responsive Micelles Based on Amphiphilic Block Copolymer of Polyphosphoester-Poly(amino acid)s
Author:Dong ji
Adviser: Li Yuling
Abstract: Reduction-sensitive biodegradable polymeric micelles were developed from PEEP-SS-PBLG diblock copolymer for loading and in vitro reduction-triggered release of DOX.Dynamic light scattering experiments showed that the copolymers were self-assembled into reduction-sensitive micelles with the hydrophilic PEEP outer corona, the hydrophobic PBLG inner core in water.The disulfide bond between hydrophilic PEEP segment and hydrophobic PBLG segment were reduction-triggered to cleavage in the presence of 10 mM DTT, leading to fast aggregation and shedding of the PEEP shells. In vitro release study, DOX was released from the drug-loaded micelles in the reductive environment mimicking that of the intracellular compartments, and the effect of PEEP-SS-PBLG micelles was more significant than that of the reduction insensitive control. We believe the reduction sensitive biodegradable micelles are highly promising as nano-carriers of antitumor drugs.
Keywords: polymeric micelles; poly(amino acid); reduction-sensitive; polyphosphoester; release
1前言
1.1选题的依据和意义
聚合物胶束的概念是由H. Ringsdorf在1984年首次提出[1]。它是由两亲性聚合物在水相中自组装形成[2]。它的这种形成过程类似于小分子表面活性剂，当两亲性聚合物浓度增加到一定数值（临界胶束浓度CMC）时，分子间相互作用（如亲/疏水作用、氢键及范德华力作用等）就会促使其疏水段自动聚集，亲水端伸入水相中，形成一个具有致密的疏水内核和亲水保护外壳的聚合物胶束。一般而言，聚合物胶束的CMC较低，增溶空间较大，热力学稳定性较高，而且还可以通过物理包裹和化学结合等方法将药物保护在胶束疏水内核中[3]。这使得聚合物胶束能够广泛应用于药物输送系统。
聚合物胶束一般由亲水性材料和疏水性材料按照一定比例组成[4]。常见亲水性材料有很多，可分为葡聚糖等天然多糖分子和聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇(PVA）、聚磷酸酯（PEEP）、聚羟丙基甲基丙烯酰胺（HPMA）等合成的水溶性高分子。这些亲水材料能够使胶束载体在体内循环过程中避免网状内皮系统（RES）的吞噬和蛋白质的吸附，实现胶束的长循环。其中PEG由于其优异的生物相容性且无免疫原性而被广泛用作聚合物胶束的亲水外壳[5]。同时研究者们也发现多种可用于疏水性内核的生物可降解材料，包括脂肪族聚酯[6]（如聚己内酯PCL、聚丙交酯PLA等）、聚氨基酸[7]（如聚谷氨酸苄酯PBLG、聚苯丙氨酸PPhe等）以及脂肪族聚碳酸酯[8]等。这些疏水材料因其优异的生物相容性和生物可降解性被广泛应用于纳米载药系统。
1.2本课题目前研究的状况与水平
聚氨基酸及其衍生物由于其具有可生物降解性、生物相容性以及可修饰性等显著的优点而广泛用作制备胶束的材料[9]。同时，因为疏水相互作用、氢键、静电作用及离子配位等多种相互作用力的共同作用，这些聚氨基酸胶束在合理设计下具有高效的药物负载能力。这些特点意着聚氨基酸胶束在静脉给药方面具有巨大的潜力。目前已有多种以聚氨基酸为材料的胶束制剂已经被应用于临床试验或临床前评价[10]。