3.4 3,4,5-三甲氧基--4'-(1,1-二氟乙基)二苯乙烯的合成 21
3.4.1 反应机理 21
3.4.2 结果与讨论 21
3.5 3,4,5-三甲氧基--4'-(1,1-二氟乙基)二苯乙烷的合成 22
3.4.1 反应机理 23
3.4.2 结果与讨论 23
4 产物结构确认 24
4.1 4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸甲酯的结构确认 24
4.2 4-(1,1-二氟乙基)苯甲醇的结构确认 24
4.3 4-(1,1-二氟乙基)苯甲醛的结构确认 25
4.4 3,4,5-三甲氧基--4'-(1,1-二氟乙基)二苯乙烯的结构确认 26
4.4.1 顺-3,4,5-三甲氧基--4'-(1,1-二氟乙基)二苯乙烯的结构确认 26
4.4.2 反-3,4,5-三甲氧基--4'-(1,1-二氟乙基)二苯乙烯的结构确认 27
4.5 3,4,5-三甲氧基--4'-(1,1-二氟乙基)二苯乙烷的结构确认 28
5 结论 29
致谢 30
参考文献 31
附图 33
1 绪论
1.1 CA4衍生物的研究背景及选题依据
1.1.1 CA4衍生物的研究背景
前几年研究人员发现的一类新型的微管蛋白解聚因子能够在低于MTD的剂量下就能够使血管闭合(Exper Opin Investig Drugs.2004 Sep; 13(9) 1171-82)。Loic Vincent等人在2005年提到一类具有类似属性的新型微管蛋白解聚因子,作为血管靶点因子(VTAS)就能破坏微管蛋白骨架,文献数据显示血管靶点因子可以选择性的诱导肿瘤血管的衰退,部分可以通过VE-CAdherin信号通道。此类微管蛋白解聚因子不仅对正常血管系统并没有太大影响,,而且能够选择性的破坏肿瘤血管,阻止新生肿瘤血管的生成。在同一时间,它是能够抑制微管蛋白的聚合,可诱导血管内皮细胞的凋亡,可导致肿瘤血管功能障碍和结构的选择性破坏,使得肿瘤细胞失去的营养素和氧的支持,从而起到杀死肿瘤细胞的作用或抑制肿瘤细胞的转移。
1.1.2 选题依据
在具有影响力杂志Nature Rev CAncer中GillianM.Tozer等人曾于2005年报道过,点出该类化合物不但能够影响内皮细胞的迁移,也影响血管内皮细胞的增殖,能够快速的改变血管内皮细胞的形态,从而引起内皮细胞的凋亡,打断血管中内皮细胞的链接,从而迅速的导致肿瘤血管的结构破坏和功能紊乱。由于通过平滑肌细胞支持的都是一般正常血管,但这类化合物只作用于那些没有平滑肌细胞支持的血管,对平滑肌支持的血管却并没有影响,从而有选择性的并迅速的导致肿瘤血管功能紊乱和结构破坏,对正常细胞的毒性大大降低,并且可以有选择性的作用于中路细胞(Nature Rev CAncer.2005 Jun;5(6)423-35、J.Clin.Invest,Novenber 1,2005;115(11):2992-3006)。目前这类药物是被认为抗肿瘤最具有前景的药物之一。
此类药物只有CombretastatinA-4二苯乙烯类化合物在目前国内外同时开展研究并进入临床研究阶段,其发明专利申请是“乙氧基康普立停及其前药的制备和用途”(国际公布号WO2008/031333A1),这个专利公开了一个活性的作用位点是CombretastatinA-4二苯乙烯B苯环4′位烷氧基,二苯乙烯B苯环中4′位的甲基能够被改造成乙基,与3′的氨基、羟基等基团形成活性靶点,该类药物对肿瘤血管的靶向活性可以大大提高。但是由于双键的存在,最能够有效破坏肿瘤血管的Combretastatin中氏类单元的是顺式结构,对肿瘤没有抑制作用的是反式结构的氏类化学物。由于存在顺反异构化反应,而反式结构并没有药效,还可能会带来一定的毒副作用,这样的分离纯化工艺要求很高,要经过多步操作,而且原料损耗大,工艺成本高,但是收率却很低。CA-4二苯乙烯类化合物中存在顺反异构,而顺式结构是对于该类抗癌药物中最有效破坏肿瘤血管的构型,反式结构会给正常的细胞带来一定的毒副作用。同时由于二苯乙烯类化合物经过紫外光的照射,会转变为反式构型,所以需要避光低温保存,二苯乙烯类化合物这就在保存中和实际应用中带来了很大的困难。
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