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1 绪论1
1.1 抗菌药物的简介•1
1.2 恶唑烷酮类化合物的概况2
1.2.1 恶唑烷酮类化合物的简介•2
1.2.2恶唑烷酮类化合物的作用机制2
1.2.3恶唑烷酮类药物的意义•3
1.3含氟化合物•4
1.4含二氟甲基的吡唑取代的苯胺衍生物的简介•4
2 文献综述6
2.1 含二氟甲基的恶唑烷酮类化合物的合成方法•6
3 实验的主要研究内容8
4 实验工作进度安排8
5参考文献8
含二氟甲基的恶唑烷酮类化合物的合成，29444
1 绪论
1.1 抗菌药简介
Fleming在1929年发现了青霉素(penicillin)。此后，Florey和Chain于1940年重新将Fleming培养液进行了研究，由此提炼出了青霉素。后来通过大量的研究工作，科学家们筛选出了高产高效菌株，把表面培养扩大到深层发酵，实现了青霉素工业化大生产，充足了临床应用，挽救了大批人的生命，开创了抗菌药的新纪元。在过去的几十年中，科研工作者不断地从微生物次级代谢物产物中找到许多有效抗生素，并总结经验研究开发出半合成抗菌素以及后来的全合成抗生素。更重要的是，除了抗细菌感染外，某些抗菌素，还具有抗肿瘤活性，它们被应用于肿瘤的化学治疗；同时有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。总而言之，抗生素不仅应用于医疗，而且还应用于畜牧，农业和食品工业等方面[1]。
但是，在大多数情况下，由于应用抗生素时对非致病菌并没有加以区别地杀伤，导致细菌为了适应环境而产生严重的耐药性并迅速蔓延[2]。因此许多曾经被认为灭绝或已经控制了的传染细菌病死灰复燃。同时，还有新的传染病不断增加。现己有超过95％以上的金黄色葡萄球菌对青霉素、氨苄青霉素和抗假单胞菌的青霉素类药物产生了严重耐药性。MRSA、MRSE、PRSP、VRE、耐苯甲异嗯唑青霉素和糖肽类的葡萄球菌和变绿链球菌等革兰氏阳性菌耐药程度的不断提高和范围的扩大，已经成为引起疾病感染的主要原因，给临床治疗造成了巨大困难[3]。因此，开发具有新化学结构、抗菌机制独特、抗耐药性强的抗菌药成为药物化学家的重要课题。论文网
1.2 恶唑烷酮类化合物的概况
1.2.1 恶唑烷酮类化合物的简介
噁唑烷酮类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗生素。该类药物在化学结构上均有一恶唑烷二酮母核，具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象[4]。
1.2.2 恶唑烷酮类化合物的作用机制
Eustice等发现DuP－721能明显地抑制[3H]标记赖氨酸的整合，但对[3H]标记胸腺嘧啶和尿嘧啶的整合影响很小，提示 DuP－721的作用机制为抑制细菌蛋白质合成。DuP－721与作用于蛋白质合成延长阶段的抗菌素，如氯霉素和四环素不同，而是在更早阶段阻断蛋白质的合成。进一步研究发现，细菌经DuP－721预处理后，细菌提取物不能以正常的mRNA为模板，但若有人工合 成的多聚GU而缺乏3’上游核糖体结合序列的模板存在，却能起始翻译，也不影响fmet －tRNA与起始密码GUG的结合以及肽链的延长。由此估计DuP－721可能抑制了核糖体 30S亚基对mRNA3’端上游核糖体结合序列的识别[5]。
Shinabarger等在研究中证实了恶唑烷酮类物质不作用于翻译的延长和终止阶段，不影响met－tRNA和fmet－tRNA的合成。在以后的研究中，Lin等用放射标记的[14C]利奈唑烷（linezolid，U－100766）测定出恶唑烷酮类药物与核糖体的结合特异地发生在50S 亚基上，这种结合可被氯霉素、林可霉素等竞争性抑制。已知氯霉素、林可霉素作用机制为抑制肽酸转移酶并能与23SrRNA中某些位点的核苷酸发生作用，从而阻止肽链延长，并能影响翻译的终止阶段。尽管恶唑烷酮在核糖体上与氯霉素、林可霉素有共同的结合位点，但实验中恶唑烷酮类并未表现出可以抑制肽酰转移酶或影响翻译终止，因此 Lin等推测恶唑烷酮类结合于核糖体50S亚基靠近氯霉素、林可霉素结合的位置，并且靠近与30S亚基接触的界面。这种结合妨碍了 30S起始复合物与50S亚基结合形成70S起始复合物[6]。