- 上一篇：酵素发酵工艺的优化及其对痤疮丙酸杆菌的抑菌效果研究
- 下一篇：氮杂环化合物的设计合成研究
A.Solt等[13]发现RORα及维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt在T辅助17细胞细胞发育中不可或缺。他们研究了一种合成的维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt配体SR1001，这是一种具有高亲和力的合成配体。研究发现，SR1001可以特异性结合到RORα及维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt配体结合结构域上，使其发生构象变化，包括螺旋12的再定位，导致助激活剂亲和力减弱及共抑制因子的亲和力增加，从而使得受体转录活性受到抑制。经研究发现SR1001的抑制作用主要通过以下几个步骤：首先，SR1001对于IL-17A基因表达及蛋白产生有抑制作用；此外，将SR1001添加到已分化的小鼠或人类T辅助17细胞细胞中可抑制细胞因子的表达；最后，SR1001有效抑制了小鼠自发性免疫疾病的临床严重程度。该研究表明，靶向RORα及维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt可特异性抑制T辅助17细胞分化及其功能，并且SR1001对于治疗自发性免疫疾病有潜在应用价值。
通过进一步的化学改性，研究[14]开发了一种维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt特异性抑制剂——SR2211，这种拮抗剂抑制了小鼠T细胞淋巴瘤EL4。通过对初始人类T辅助17细胞细胞或EL4细胞进行小规模的小分子卡位，乌索酸 [16]及唑型杀菌剂[16]被发现可以分别作为维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt 或RORα 拮抗剂，具体表现在可以抑制IL-17的产生。他们也用这些拮抗剂进行了小鼠活体实验，研究发现，用地高辛、SR1001或乌索酸治疗疾病动物，不仅可以推迟发病，也可以减轻多发性硬化症小鼠模型及脑脊髓炎小鼠模型的病情。最近的研究发现，地高辛可有效治疗小鼠胶原性关节炎[17]。
1.5课题意义
维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt小分子拮抗剂可以特异性抑制T辅助17细胞细胞分化而不影响其他类型的T细胞分化（即Th1、Th2、Treg）。目前有研究的维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt小分子拮抗剂包括地高辛及其衍生物、SR1001、乌索酸、ML209等。
一种新发现的细胞——3型天然淋巴细胞（3型天然淋巴细胞），以分泌IL-22为主，与肠道炎症性疾病有密切联系，3型天然淋巴细胞与T辅助17细胞共用转录因子维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt，此类维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt小分子拮抗剂对于3型天然淋巴细胞的影响尚未可知。本课题基于T辅助17细胞细胞的相关研究，筛选有效的维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt拮抗剂，并探索此类拮抗剂对于3型天然淋巴细胞的影响，从而对肠道炎症性疾病的复杂机制进行探索，并致力于为自身免疫缺陷相关肠道炎症性疾病的靶向治疗提供一定的基础。