HDAC抑制剂伏立诺他（SAHA）类似物的合成

菜单

摘要:组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是属于表观遗传学的一种新型的癌症治疗药物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，其对抗肿瘤血管生成作用和肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用也被证实。它代表了一类非常重要抗肿瘤治疗药物，其中伏立诺他(SAHA) 等已经已经成功上市，并且应用于临床治疗。本文主要设计合成了HDAC抑制剂伏立诺他（SAHA）类似物。69605

毕业论文关键词:HDAC抑制剂、抗肿瘤、合成、伏立诺他。

Compound analogues of SAHA (vorinostat) as inhibitors of HDAC

Abstract: HDAC inhibitor is a new type of cancer therapy drug, which belongs to the Epigenetic.HDAC inhibitors have become a new hot spot in tumor targeted therapy and its inhibitory effects on tumor cell migration, invasion, metastasis and the role of anti tumor angiogenesis have also been confirmed.It represents a class of very important anti tumor drugs and SAHA has been successfully listed and used in clinical treatment. In this paper, we designed and synthesized a HDAC inhibitor (SAHA) analog.

Key words: histone deacetylase inhibitor, anti tumor, SAHA.

前言在中国，城市地区最常见的癌症有肺癌[1]、结直肠癌[2]、肝癌[3]、胃癌[4]、胰腺癌[5]、食管癌[6]、女性有乳腺癌[7]、卵巢癌[8]；农村地区癌症的发病率也非常的高，其中前四种癌症为胃癌、食管癌、肝癌、肺癌，占由于癌症死亡的人口总数高达77.06%。论文网

现我们在通过开展对于HDAC抑制剂的研究，将有助于发现高效、毒副作用小的抗肿瘤药物[9]。HDAC作为一类非常重要的酶系，参与细胞内一定数量的功能蛋白的活性调节，在相当多细胞中的表达水平都很高，在有关于癌细胞的增殖、转移中也都起着至关重要的作用。

在这种情况下，癌症已经危及到我们的生命健康，随着人类对抗癌药物的深入研究调查，开展对乙酰蛋白酶抑制剂的研究变得尤为重要。HDAC是一个对肿瘤细胞生长调控具有生物学意义的蛋白酶，HDACIs具有广泛的抗肿瘤活性，可与生物学和药理学机制不同的抗肿瘤药联合应用增大治疗作用的介导细胞[10]凋亡作用，其作用机制为HDACI可抑制其它因子的抗凋亡作用以及降低肿瘤细胞凋亡的阈值。HDAC的活性与癌症的发生有关，当HDAC过度表达并被转录因子广泛征集，就会导致特定的基因不能够发挥正常的抑制作用，从而导致肿瘤的发生。

组蛋白去乙酰化和乙酰化水平对于真核细胞的染色质的重组和基因的表达有着重要的影响,而组蛋白去乙酰化酶HDAC和组蛋白乙酰化转移酶HAT负责调节核心组蛋白去乙酰化和乙酰化的动态平衡。在正常的生理状态下，HAT和HDAC对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态，而在细胞发生转化的情况下，HDAC的活性明显增强，打破了原有的基因表达平衡状态，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失去原有的平衡状态，进而导致细胞癌变。一般情况下HAT作为多亚基辅助激活物复合体的一部分，通过催化组蛋白乙酰化，使得染色质结构的松散，激活转录；而HDAC是多亚基辅助抑制物复合体的一部分，通过催化蛋白去乙酰化，使得致染色质结构的聚集缩小 ,并且抑制基因的转录。HDACI 的抗癌作用主要是通过以下四个方面途径获得的: 1.促进肿瘤细胞增殖和侵袭迁移；2.促进肿瘤组织新生血管生成；3.增强肿瘤细胞对放疗化疗药物的耐药性；4.抑制肿瘤细胞分化和凋亡等.

HDAC抑制剂总共分为四类，分别是环肽类、短链脂肪酸类、苯甲酰胺类和异羟肟酸类。环肽类[11]化合物是HDAC 抑制剂中结构最为复杂的一类，对多种类型的血液学癌细胞和实体瘤都具有非常好的对抗作用；而短链脂肪酸类[12]是HDAC抑制剂中结构比较简单的一类，主要有丁酸、苯丁酸和戊酸及其盐类化合物，目前正在进行癌症治疗的临床试验研究；苯甲酰胺类[13]HDAC抑制剂的活性比环肽类和短链脂肪酸类的活性低，包括MS-275、CI-994和CS055;异羟肟酸类[14]化合物是到目前研究较为广泛的一种HDAC抑制剂, 其抑制酶活性能力较强, 结构也较为简单,异羟肟酸类HDAC抑制剂由表面识别区、连接区和金属结合区三部分组成。已知的异羟肟酸类成药有TSA、SAHA及其衍生物、CBHA和MM232。