外信号调节激酶相关的调节的磷酸化有关。它可以阻止参与修复受损DNA的酶。体外研究已经显示：双链DNA断裂不能积累，增加的基因组不稳定性，奥拉帕尼可以修复化疗的DNA损伤。这可能涉及诱导细胞毒活性，并增加PARP的PARP-DNA复合物，细胞稳态的抑制，并导致中断细胞死亡。研究表明：卵巢癌的约5％至10％与遗传因素有关[10]。其中的在卵巢癌肿瘤发生的重要原因—DNA损伤和修复抑制基因编码因子BRCA1和BRCA2的基因突变。 资料表明“BRCA1和BRCA2是常染色体显性遗传的基因，相对于其他相关基因，遗传了BRCA1或BRCA2基因突变，得卵巢癌的风险显著增加妇女患者达30％至50％”。

1.1.1奥拉帕尼协同致死性的原理

     聚腺普二磷酸核糖聚合酶是一个大家族：由多种功能酶所组成，是人体最重要的酶之一，可以参与人体一系列的生理过程。 PARP-1：第一种被发现的可以催化多聚腺普二膦酸核糖功能的细胞核酶同时也是在PARP里面含量最大的。它能够在单链DNA断裂修复过程里发挥重要作用。 PARP抑制，可能会导致单链断裂的DNA积累，从而导致了双链的DNA在复制处断裂。在正常情况下，这些故障可通过双链DNA的同源重组修复途径修复。

人乳腺癌易感基因1或者2两个等位基因，如果任何一个发生胚系突变，那么这个个体在成年后会显现出各种癌症症状，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌的风险将显著提高—另外一个正常的等位基因突变或缺失只要发生一次杂合性缺失就可以使该基因丧失所有功能，也正因为这样使细胞很容易发展成癌细胞。病人的正常组织的细胞仍保留了正常的等位基因，因此也还具有DNA修复功能。这意着：肿瘤细胞是导致DNA修复功能异常的唯一原因。PARP抑制剂可对肿瘤细胞具有选择性作用。原因如下:“PARP抑制剂可导致单链断裂DNA的积累，这导致双链DNA在复制处的断裂。因为正常细胞都保留着修复双链的作用，所以细胞不被破坏,而肿瘤细胞两个等位基因缺失或突变，双链修复功能已经完全丧失，最终细胞死亡”。

上述的这种机制被称为“协同致死”。“协同致死机制”需要两个事件协同作用从而导致细胞死—PARP抑制剂使DNA损伤不能修复；癌细胞的DNA修复功能缺陷。奥拉帕尼是使用“协同致死”机制来杀死癌细胞，因此主要是考察对治疗BRCA-1，BRCA-2基因突变癌症的效果如何。研究发现：大约每500人将有一个这样的基因突变发生，这样的

人相对于其他的人发生癌症风险的显著增加。奥拉帕尼目前有超过20项的临床研究正在进行中，其中包括：治疗BRCA-1和BRCA-2缺陷的卵巢癌和乳腺癌、三阴性乳腺癌、浆液性卵巢癌、胰腺癌和直肠癌以及恶性黑色素瘤等的效果。一些作为单药治疗，一些为联合治疗。由于奥拉帕尼杀死癌细胞的机制与现有的抗癌药物不同：奥拉帕尼拥有很好的生物检测结果。希望能够通过对奥拉帕尼结构修饰改造可以找到更多和更有效的抗癌药物。

1.1.2化学结构修饰的作用

    近年来，全球每年的新的药物在约十几个，其中大部分是源于对已知药物的结构修饰。研究人员会对新出现的药物进行修饰以改变药物化学结构，从改变结构的众多化合物中选取副作用最小的一个。药物的化学结构修饰：基于对原始的基本化学结构基础上的修饰只选择其中某些或某个官能基进行修饰，通过化学修饰可能改变其原有的物理和化学特性。药的研究和应用过程中，一般都经常会出现一些影响药物功效的因素：药动学性质不理想影响药物吸收、化学结构的特征所引起的代谢速度由太慢或太快。这也可能是药物作用的特异性差，所以会产生毒副作用；此外还有其他一些因素：化学稳定性不好、有不好的道和气、溶解性能不好、机体产生疼痛或刺激等。药物化学结构修饰可以克服上述缺点并有以下功能：使药物吸收更好、药物作用时间变长、提高药物治疗选择性、减少的药物的毒副作用、提高药物的稳定性、改善药物的溶解性能、改善制剂性质，消除不适宜的功能。 抗癌药物奥拉帕尼重要中间化合物的合成研究(3):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_42745.html