任何一类优良的治疗药物通常都要经过发现、开发和改进三个阶段。也就是指，先导化合物或模型化合物的发掘，然后从药物效应动力学和药物代谢动力学 方面对先导化合物进行结构修饰或改造，并以此为依据，明确形成生物活性的基 本结构，继而在结合定量、定性发展等方面对构建关系 QSAR 进行研究，以此获 得最佳治疗药物。一旦用基因组学和药理学方法发现了有用的治疗靶子的存在， 就意味着新药开发的第一步就是先导化合物的识别[4]。抗凝血药物的开发过程也 不例外。 

一般情况下，需要对大量具有潜力的化合物进行筛选，并对其紧密相关的结 合物进行识别，再经过一轮又一轮越来越严格用来决定它们是否适合作为先导化 合物的筛选来选择先导化合物。先导化合物在化学结构、活性以及药物代谢动力 学性质等方面均存在诸多不合理的地方，特别是具有较大的毒性，由此要使其成 为治病救人的药物，就必须通过化学修饰进行优化。一般认为在优化先导化合物 时，具体需要从如下几方面展开：首先提升靶子的专一性，具体可充分应用药物 化学来达到这一效果；其次，优化其生物可利用度、药物代谢动力学性质等；最 后一步即通过临床试验的方法，以动物作为研究对象，试验先导化合物[5]。 

1.3 药物中间体的简介 

药物中间体是指药物在合成及制造过程中所用到的所有化合物的总称。此种 化工产品在普通化工厂，即可生产而无需药品生产许可证，另外按规定只要达到 级别，还可合成药品[6]。总之，药物中间体是药物开发的基础和关键，是推进药 物发展的“垫脚石”。 

因此为了促进国民经济发展，非常有必要深入研究中间体。通过深入该领域 发现，现阶段我国医药中间体的发展主要具有如下特点：药品生产、销售都朝着 较好的一面发展；我国化学原料药充分发挥后起之秀的优势，在发展的同时，不 断提升自我竞争力；在研发能力、生产技术、工艺路线等各方面均具有质的提高。 

研究抗凝血先导化合物中间体的反应条件，为合成抗凝血先导化合物中间体 提供了新的、合适的合成路线，在不断改进、优化抗凝血药物的合成路线方面也 显得尤其重要和必要。 

1.4 酰胺化反应 

即一种酰化反应。一般指的是酰化剂与胺类化合物的反应，在氨基的氮原子 上引入酰基，并生成酰胺衍生物，具体而言酰胺化的目的主要包括：一种是为了 赋予有机化合物一些新的性质，在最终产物中保留酰基（也称永久性酰胺化）；

保护氨基则是另外一个目的，临时将酰基引入氨基之中，同时结合其它有机化合 物产生反应[7]。最后，再保护性酰化，当然也可称为脱去酰基，这一过程充分运 用了酰胺基相对于氨基而言，更具稳定性，不易同其它物质发生化学反应的性质。 酰胺化反应可以理解为发生于氨基氮原子基础上的亲电取代反应。其中酰基碳原 子本身携带着部分正电荷，因此可与氨基氮原子形成相互作用，最终生成过渡态 络合物——酰胺[8]。另外空间位阻、原料活性是影响该反应活性的主要因素，假 设氨基氮原子具有的电子密度较大，空间阻碍相对较小，则说明其具有较强的活 性[9]。一般来说，胺类活性有如下规律：伯胺>仲胺；脂肪胺>芳香胺；无空间位 阻的胺>有空间位阻的胺。酰化剂的活性一般为：酰氯>酸酐>羧酸；脂肪酰氯> 芳香酰氯。酰胺化反应主要可分为如下两大类：首先是脂肪胺上的反应，伯胺和 仲胺均可以与各种酰化剂反应生成酰胺。根据不同种类的酰化剂，可将酰胺化反 应分成两大类，其一是单分子过程，另一类是双分子过程。酰化反应是按单分子 过程还是按双分子过程进行，与酰化剂的活性有关。还有一类是在芳香胺上。此 类中芳氨基的 N 原子与苯环之间存在着能够降低氨基 N 原子上电子云密度的 p- 共轭效应，因此相较于脂肪族氨基而言，其活性较弱[10]。酰胺化反应的反应通式 如下： 论文网 抗凝血先导化合物中间体的酰胺化反应条件优化和设计研究(3):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_75473.html