近年来，环境响应性胶束引起了人们的极大关注。环境响应包括：pH敏感、还原敏感、光敏感、温度敏感、酶敏感等。人体细胞中含有具有还原性的谷胱甘肽(GSH)，并且肿瘤细胞内GSH的含量是正常细胞组织的4倍多。在聚合物中引入二硫键制备具有还原响应性的聚合物胶束的应用十分广泛。这是因为二硫键在体液足够稳定，但在细胞内的还原性条件下，二硫键会迅速裂解（几分钟到几小时）。由于肿瘤细胞内含有的高含量的GSH，当药物载体到达肿瘤组织后，在高浓度的GSH的作用下能够迅速释放药物。利用细胞内外GSH的浓度差，还原敏感的高分子材料能够实现药物的控制释放。与基于温度和pH敏感胶束的传统智能药物载体相比，含有二硫键的生物可降解聚合物作为新兴的载药材料,在细胞内环境下通过硫硫交换反应表现出还原敏感的独特优势,与常规的水解降解聚合物中酯裂解相比能够更快速降解[7]。故还原敏感的聚合物胶束在抗癌药物的传输领域有非常好的应用前景。在这些还原性聚合物中，二硫键通常位于主链和侧链、作为接合点接枝和嵌段、或作交联剂。二硫键在还原聚合物的位置分布直接影响组装胶束的解离行为和对应的药物释放曲线。2012年，Zhang等[8]报道了一种具有pH和还原双响应的基于两嵌段共聚物聚乙二醇-SS-聚2-（二乙氨基）乙基甲基丙烯酸酯（PEG-SS-PDEA）的纳米聚合物囊泡，并用于有效的装载和引发蛋白质的细胞内释放。2013年，Zhong等[9]报道了通过开环聚合己内酯（ε-CL）和吡啶基二硫化物官能环状碳酸酯(PDSC)单体得到P(CL-co-PDSC)，与PEG-SH通过硫硫交换反应得到还原敏感的两亲性聚合物PCL-g-SS-PEG。这种聚合物胶束表现出极好的生物相容性的同时增加了其在低临界胶束浓度（CMC）下的稳定性，因而被广泛运用于DOX的传输体系中。2014年，Chen[10]等设计合成了基于聚己内酯-g-SS-乳糖酸(PCL-g-SS-LBA)共聚物的还原响应型壳可摒弃纳米粒子用于有效将抗癌药物阿霉素向肝癌肿瘤部位靶向传递。

synthesis of PCL-g-SS-PEG and drug release of drug-loaded micelle 

图 1. PCL-g-SS-PEG的合成及聚合物载药胶束在细胞内的药物释放

1.2本课题目前研究的状况与水平

生物可降解聚碳酸酯种类很多，如三亚甲基碳酸酯（TMC）、2, 2-二甲基三亚甲基碳酸酯(DTC)的共聚物具有良好的生物相容性，低毒性和生物可降解性。相较而言，聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）降解后不会产生酸性物质，但其他聚酯则会产生。PTMC的分子链是强疏水的，因此PTMC在其主链接枝PEG或聚己内酯（PCL）或在其侧链引入亲水性链段可提高它的降解速率。 2000年，Lee等[11]报道了以末端羟基聚恶唑林（PEtOz-OH）为引发剂，以辛酸亚锡（Sn(Oct)2）为催化剂开环聚合TMC得到了一个两亲性嵌段共聚物聚（2-乙基-2-恶唑啉）-聚三亚甲基碳酸脂（PEtOz–PTMCs），并利用其pH敏感性将其应用于靶向传递药物。2011年, Sytze[12]等报道了一种以胺端基功能化八臂PEG为引发剂开环聚合TMC合成得到八臂PEG-PTMC星状嵌段共聚物（PEG-(PTMC9)8），并研究了该聚合物在水溶液中的自组装行为，其在生物医学领域上被用于控制药物输送系统和组织工程模型。

聚乙二醇（PEG）链接的嵌段共聚物，如聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）[13]，聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)[14]，可以形成具有生物相容性和生物可降解的聚合物胶束。但是PEG有抗免疫原性，一部分病人会对PEG产生抗体[15,16]。与PEG相比，聚恶唑啉具有粘度低，稳定性高，灵活性好且毒性低等优点。因此近年来，聚恶唑啉（PEOz）作为PEG的替代品已经引起了极大的关注[17]。因PEOz具有pH敏感和良好的生物相容性，很适合用来在肿瘤组织和其他弱酸环境下运输的药物。研究学者们利用PEOz合成嵌段或接枝共聚物[18-20]或修饰脂质体[21]， PEOz修饰的药物释放系统对抗癌药物的研究而言具有很大的价值[22-23]。2006年，Hsiue[24]等报道了一种以PEtOz为亲水段，PLA为疏水段的两亲性聚合物，该聚合物做成的胶束载药前后粒径均较小，且结构稳定，具有pH敏感性。目前，PEtOz 已获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，其在药物传递系统(DDS)领域也具有广阔的应用前景。文献综述 含有双硫键的聚恶唑啉-聚碳酸酯嵌段共聚物的合成及应用(2):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_79088.html