图1.4
通过以上路线，得到了两个非对应异构体之比9:1的结果，但是最后的产率低下，只有34%。
其二： 3+2方案
在专利CN201310316488中提出了采用新的中间体来合成卡非佐米的方法，以此来克服之前的技术不足。得到的新中间体和它的异构体更加容易分离，制备时反应的选择性会更好。原有的中间体有着基因毒性，这在新中间体上也有了改进。[6]
 
图1.5
向化合物31之中加入1ml 的DMF，使用冰水浴降温，之后加入化合物18 60mg，1-羟基苯并三唑32.4mg，EDCL.HCl 46mg，碳酸氢钠 60.5mg，室温下搅拌，反应18h后向反应体系中加入EA和水，用EA萃取，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化铵洗，饱和食盐水洗，之后使用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩过柱得到产物，收率为44%，纯度为98%。
上述的化合物31的合成方法如下：
合成化合物19
首先我们要通过下图的反应合成化合物29：
 图1.6
三口烧瓶中，加入化合物6（1.0eq），NMM（2.0eq）还有DCM作溶剂，体系降温到-15摄氏度，开始滴加氯甲酸异丁酯（1.02eq），滴毕，反应大约3h，加入N-甲基-N-甲氧基氨基盐酸盐（1.05eq），在-10摄氏度的环境下反应1h后室温搅拌反应过夜。使用GC确认反应完全后，加纯水淬灭反应，时候进行分液操作，有机相用HCl（1M）洗3次，饱和NaHCO3溶液洗，食盐水洗，之后用无水Na2SO4干燥，浓缩并减压蒸馏，出口处120-124摄氏度，得到化合物7。两步连做的收率为70%。
在室温下，加入Mg屑（6.6eq），再加入THF（大约覆盖Mg屑），体系加热到30摄氏度之后，开始滴加少量的2-溴丙烯的THF溶液，加入碘粒（2粒）引发后，继续滴加上述的2-溴丙烯（6.0eq）的THF溶液，反应控温在50摄氏度，滴毕后，在50摄氏度下搅反应1.5-2h，之后将化合物7（1.0eq）溶解在干燥后的THF中，通氮气保护。把反应液冷却到-10摄氏度以下（内温），开始滴加2-丙烯基溴化镁格氏试剂，注意滴加时内温应该小于-10摄氏度，滴毕，在-10摄氏度条件下反应过夜，使用HPLC确定反应完全后。向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，旋蒸去除THF，再使用EA萃取4次，之后使用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干后得到粗品，减压蒸馏（出口温度在110-114摄氏度附近）得到化合物8，产率为70-80%。
在常温下向三口烧瓶中投入化合物8（2.0g，1.0eq），DCM（12ml）以及THF（13.4g，15.0eq），反应温度为30-35摄氏度，在反应结束后，用 30-35摄氏度旋蒸去除溶剂，得到化合物29.
然后制备化合物20：
 
图1.7
将之前的化合物29（1.0eq）加到三口瓶中，加入DMF作为溶剂，冰水浴降温。加入化合物28（2.0eq），搅拌溶清后依次加入1-羟基苯并三唑（2.0eq），EDCl（2.0eq），碳酸氢钠（6eq），搅拌反应，慢慢恢复室温，之后反应16h，再反应完后使用EA还有水进行分液，干燥，过柱或打浆得化合物20，产率：80%，纯度：98%。
开始制备化合物19：
 
图1.8
在100ml的三口瓶中加入化合物20（33g，82.5mmol，1eq），苯腈（0.5eq）用甲醇（328ml）作溶剂，冷却到0摄氏度，加入氢氧化钾，双氧水反应大约3.5h，然后加入EA和水进行淬灭反应，使用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液洗，饱和食盐水洗，分液干燥，旋干，过柱得到粗产品。该粗产品经异丙醇/水打浆处理后得到产物13.1g，以化合物20计，化合物19的产率为38%，纯度98%。
合成化合物31
 
图1.9
在干燥的单口瓶（25ml）中加入化合物19（0.5g），使用油泵抽置换氮气保护，加入经CaH2干燥重蒸的二氯甲烷（15ml）作溶剂，打开搅拌，冰水浴降温约10min，加入25%的盐酸甲醇溶液（1.0ml）。投料完毕后，去掉冰水浴，在室温下搅拌反应大约2h，旋蒸除去溶剂，再用油泵拉干得到的浅黄色粉末就是化合物31.再将化合物31经过碱化后过柱分离，产率：88%。 Carfilzomib关键中间体三肽的合成工艺研究(5):http://www.751com.cn/huaxue/lunwen_15124.html