1.2  氯化两面针碱的研究进展
1.3  氯化两面针碱的研究意义
目前，主要从不同的花椒属植物中提取分离，总收率在0.003%-0.07%[16]，由于其水溶性差，大规模工业化提取生产的效率低、成本高,且仅仅依靠提炼，很难满足日益增长的药物需求。人工合成方法虽然有一些设计，但是那些设计或催化剂昂贵，成本过高，或催化剂无法回收利用，有些不适合大规模工业生产，或多或少存在着缺陷，影响正式工业生产。人工合成方法主要有4条：Arthur等以3,4-二甲氧基苯甲醛、1-乙酰基-3,4-亚甲二氧基苯为起始原料，经醛酮缩合、加成、水解等反应得4-（苯并[d][1,3]-二氧戊环-5-基）-2-（3,4-二甲氧基苯基）-4-氧代丁酸；再经还原、傅克反应、刘卡特反应、环合得2,3-亚甲二氧基-8,9-二甲氧基-4b，10b，11,12-四氢苯并[5,6-c]菲啶；再以30%钯炭240℃干搅反应进行芳构化、硫酸二甲酯甲基化，最后以浓盐酸/锌粉进行氯化交换得终产物。Lv等以3,4-二甲氧基-5-碘苯甲酸甲酯为起始原料，经双三苯基膦二氯化钯、锌粉催化偶联环合反应，再经甲基化、二氯二氰基对苯醌芳构化、四氢锂铝还原，最后盐酸酸化得到产物[17]。此法所用三苯基膦二氯化钯价格昂贵，无法回收利用，二氯二氰基对苯醌芳构化产率低，需经柱色谱纯化。Enomoto等以3,4-二甲氧基苄胺为起始原料，以四（三苯基膦）钯/碘化亚酮为偶联催化剂，并经（三苯基膦）氯化金/双三氟甲烷磺酰亚胺银盐催化环合、四氢锂铝还原、芳构化、盐酸酸化得最终产物[18]。此方法所用金属催化剂价格昂贵、成本较高。Cushman等以6,7-二甲氧基异色满-1,3-二酮、苯并[1,3]二氧戊环-5-甲烯基甲胺为起始原料，该路线起始原料尚未商业化，产物需硅胶柱色谱纯化，不适合大规模生产[19]。虽然合成苯并菲啶的路线已被报道，但这种低产率普朔尔型合成制作方法并不可行。我们目前的研究中合成的两面针衍生物如，Arthur和Ng用于解决二氢光花椒碱的合成与修饰，除了其他的，在原来的合成路线有两大障碍：四氢萘酮的形成和Leuckart反应导致了甲酰胺衍生物。这些修改总结如下：（a）在一个步骤中酮腈碱的水解至酮酸比原来的两步水解UIA一个酮酰胺取得更好的产率; （b）该四氢萘酮的收率比丁酸在更低的温度里与五氯化磷，四氯化锡环化高，而不是磷酰氯酸回流;（c）在较高的温度下开始加热Leuckart反应混合物，接着在较低的温度下很长一段时间，得到比常规Leuckart反应条件更好的结果; （d）氢苯并芳构化{ c}菲啶XI至X在道康宁550流体（DC550）中实现了30%的钯炭。最后的修改对于大规模操作是特别有用的，并且不产生大量的不需要的11,12-二氢苯并[c]菲啶，基于所用的乙酰胡椒醛，两面针甲酯的总产率（Ic）为15％。氯化两面针是用氯化钠水溶液处理甲基硫酸盐获得的。虽然这种转换在某种程度上类似于甲氧檗因系列，两面针甲酯在水中比在甲氧檗因中不稳定。因此对当前转换有必要采用低温。用浓氨水处理，接着用氯仿萃取得到的混合物，溶剂蒸发后，得到残留的固体。此时，与甲醇共热，配置所需的新生物碱。由此合成得到的这种化合物在各方面都与由美国国家癌症研究所提供的植物产品完全相同。
本论文中，我们以化合物苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛为原料，经过与3-（三苯基溴化正膦基）丙酸的增长碳链反应后得到化合物（Z）-4-（苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基）丁-3-烯酸，再经过钯炭还原反应将碳碳双键还原成碳碳单键得到化合物化合物4-（苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基）丁酸，闭环得到化合物化合物7,8-二氢萘并[2,3-d] [1,3]二氧杂环戊烯-5（6H）-酮，与羟胺盐酸盐等反应物反应后进行磺酰化与芳构化，得到萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺，接着与苯甲酰氯发生苯甲酰化反应得到最后产物N-（萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基） ，即氯化两面针碱的前体，此方法具有原料结构简单，价格相对其他方法更为低廉，且实验步骤少，实验操作简便，产率较高，相较于从植物中直接提取的方法更适合大规模的工业生产化，有较好的应用发展前景。 氯化两面针碱前体的合成研究(2):http://www.751com.cn/huaxue/lunwen_31255.html