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2.4.1 MSNs及pH响应性MSNs微球的药物担载 17
2.4.2 药物释放试验 18
2.5 材料的细胞毒性及抗癌实验 18
2.5.1 细胞毒性实验 18
2.5.2 细胞粘附实验 19
2.5.3 载药微球抗癌实验 19
3 结果与讨论 20
3.1 MCP的制备及基础物理化学性能 20
3.1.1 环境响应型MCP的制备 20
3.1.2 MSNs及MCP纳米微球的微观形貌 20
3.1.3 X-射线衍射测定MCP的介孔结构 22
3.1.4 红外光谱测试 22
3.1.5 微球的表面电荷 23
3.2 MSNs和MCP的载药及药物释放行为 24
3.2.1 CS的修饰对MSNs载药性能的影响 24
3.2.2 CS的修饰对MSNs释药行为的影响 25
3.4 细胞试验讨论 27
3.4.1 细胞毒性实验 27
3.4.2 CS修饰前后MSNs的蛋白吸附 28
3.4.3 载药微球的抗癌实验 29
4 结论 31
致谢 32
参考文献 33
1绪论
1.1 肿瘤的靶向治疗
第三次全国死因调查数据表明：肿瘤在我国已成为死亡的第二大原因。根据肿瘤的病理分析可知，肿瘤的发生主要跟基因突变控制的细胞周期有关。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有以下四种重要的特征：接触抑制作用丧失、无限增殖的效果明显、入侵正常组织的能力显著、易在机体内分散和转移。至今为止，治疗肿瘤的方法主要有手术、传统放射、化学治疗以及生物治疗等，这些方法各有优缺点。以化学治疗为例，患者一般通过口服，皮下或静脉注射等方式进行给药，抗癌药物经血液循环分布全身，在机体内达到一定血药浓度之后，杀死癌细胞并产生治疗效果，从而使患者逐渐康复。但是化学治疗属于非靶向机制，不能定向的将抗癌药物抵达病灶组织，因此在杀死肿瘤细胞的同时，也会伤害正常的组织细胞，尤其是生长相对旺盛的细胞(例如小肠内皮细胞和骨髓细胞)，从而产生严重毒副作用，破坏人体的免疫系统，使癌细胞失去免疫控制，继而加速癌细胞的生长和扩散[2]。因此，必须提出一种靶向机制治疗机理，使得药物在达到病灶组织之前实现药物的零释放，并且能够准确地富集到肿瘤组织细胞附近，杀死肿瘤细胞，以减少其对人体正常组织细胞的损坏。目前主要有三种靶向治疗机理：
第一种是被动靶向机理，这种机理应用比较广泛，主要是利用肿瘤组织的增强渗透和保留效应(enhanced permeability and retention)，即EPR效应，选择性地将药物分子传输到肿瘤组织部位。经过大量研究表明，正常组织血管壁中的内皮细胞之间的距离比较小，约为2 nm。而肿瘤组织中血管壁的内皮细胞之间的距离则要大得多，往往都在l00nm以上[3]。因此粒径在几十到100nm左右的纳米粒子，在血液循环时就不会渗透到正常的组织中。而到达病灶部位时，纳米粒子则能够很容易地穿过肿瘤组织的血管壁，从而进入到病灶部位。同时由于肿瘤组织周围的淋巴排除系统很不完善，这样就使得纳米粒子很容易富集在肿瘤部位而不会被清除到体外。通过静脉注射的纳米粒子在血液中循环24-48小时后，可以实现在肿瘤组织部位较高浓度的富集，达到正常组织中浓度的5-10倍左右[4]。
第二种是主动靶向机理，指用物理，化学或生物学的方法将特定的担载抗癌药物的载体输送到病灶部位，从而形成对病灶的定向治疗。尽管被动靶向治疗是纳米药物传输体系应用普遍的一种机理，但是ERP效应随着不同病人以及肿瘤种类的不同而呈现较大的差异，甚至对于同一个肿瘤来说，不同的区域也会如此。为了克服被动靶向的这些缺陷，主动靶向机理便开始被提出来。与被动靶向不同的是，主动靶向在纳米粒子表面修饰特异的识别配体，该纳米粒子在肿瘤组织间隙中会停留较长的时间，最终的结果是药物在肿瘤组织细胞内大量积聚。