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    摘要:索菲布韦是由吉利德公司研制,治疗慢性丙肝病毒的里程碑式特效药。作为全球首个无需同时联合干扰素的口服型治疗,其发展前景不言而喻,然而该药目前并未在国内上市,并且其售价高昂。本次实验主要探究的是索菲布韦的制备合成方法,本文着重研究制备索菲布韦重要中间体3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基二氢呋喃-2-酮的合成及工艺优化。最终确定了以D-(+)-甘油醛缩丙酮为原料,依次通过Witting反应、顺式氧化反应,成硫酸酯、脱羟基保护等步骤制备合成,最终收率达到71.9%。同时在反应过程中对投料比、纯化条件、反应时间进行了研究对比。为国内自主生产索菲布韦做初步探索。29285
    毕业论文关键词: 索菲布韦;抑制剂;3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基二氢呋喃-2-酮;合成方法
    Study on the Synthesis of the key intermediateⅠof Sovaldi
    Abstract:Sovaldi was developed by Gilea, which was a landmark on the treatment of chronic hepatitis C virus. As the world's first oral interferon type of treatment without interferon-α,its prospects is self-evident, but the drug is not currently in the domestic market, and its price is too high to make it controversial. This experiment is to explore a method for preparing synthetic Sovaldi, this paper focuses on the synthesis of important intermediateⅠ,3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-dihydrofuran-2-one, of the Sovaldi, Finally, using D-(+)-glyceraldehyde acetonide for raw materials, followed by Witting reaction, cis-oxidation, sulfide, dehydroxylation and other steps to product. The finally yield reached 71.9%. At the same time, during the reaction, I have do some contrast on the weight ratio, purification conditions, the reaction time. Which is a preliminary exploration of this synthesis process for domestic independent production of Sovaldi.
    Keywords:Sovaldi; inhibitor; 3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-dihydrofuran-2-one ; Synthesis
    目  录
    1 绪论    1
    1.1抗丙肝病毒药概述    1
    1.1.1丙肝病毒感染的现状    1
    1.1.2 丙肝病毒的防治    1
    1.2索菲布韦简介    2
    1.2.1 索菲布韦的概述    2
    1.2.2索菲布韦的化学结构    2
    1.2.3 索菲布韦的现状与作用机理    3
    1.2.4 索菲布韦的制备合成方法    4
    1.2.5 索菲布韦关键中间的制备合成方法    4
    1.3本课题主要研究内容    7
    1.4反应机理    9
    1.4.1 Witting反应    9
    1.4.2氧化反应    9
    1.4.3 亲核取代反应    10
    1.4.4 酯化反应    11
    2 实验部分    12
    2.1 实验试剂与设备    12
    2.1.1 实验试剂    12
    2.1.2 实验仪器    13
    2.2 3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基二氢呋喃-2-酮的制备    13
    3 结果与讨论    17
    3.1 Witting反应    17
    3.2 氧化反应    19
    3.3 成硫醚反应    19
    3.4 去保护反应    20
    3.5 成环酯反应    21
    3.6 产品结构确认    21
    4 结论    23
    致谢    25
    参考文献    26
    附录    28
    1 绪论
    1.1     抗丙肝病毒药概述
    1.1.1 丙肝病毒感染的现状
    丙型肝炎病毒即我们俗称的HCV,正逐渐变成全球人民关注的健康安全问题之一 [1],根据在巴黎举行的国际肝病峰会的数据统计,全球丙肝感染者或携带者约有1.8亿,每年以300万~400万的速度增加。据调查病毒的传播主要依靠血液传播,最典型的是母婴垂直传播,或者体液性传播等。其中HCV-I型感染主要分布在欧美国家,仅在美国就约有五百万人被感染,并且大部分人发展成了慢性HCV病毒携带者,大约150~200万人,这占据了世界总感染人口比例的5%~6%。丙肝病毒的感染最可怕之处在于,病毒携带可持续终身,然后逐步引发患者的肝脏疾病,最常见的有肝硬化或者肝癌,这些疾病对于患者的生活质量大打折扣。据统计每年死于其相关疾病的约有1.5万人,这数据已经超越了艾滋病;因此被人们称为另一个“隐匿杀手”,显然其危害程度是不容小觑的。我国虽作为“乙肝大国”,但是因其庞大的人口基数,丙肝患者也将近4500万之多[18]。丙肝病毒作为一种RNA型病毒,变异性极强,至今医学界都仍未清楚其发病机理分,因此这对于研制有效的疫苗无疑带来了巨大挑战,目前医学界尚未研制出一种能有效预防丙肝病毒的疫苗[2],此外研究发现,丙肝病毒的感染只存在于人类和黑猩猩之间,毫无疑问,这对疫苗的研制更是雪上加霜。
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