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摘要：卡非佐米是一种新一代的蛋白酶抑制剂。主要用于治疗多发性骨髓癌。本次实验主要研究的是卡非佐米关键中间体三肽的制备方法以及工艺优化，着重研究了每步反应的要点并进行了改良，以达到较优的制备方案。最终确定了以L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，Boc-L-亮氨酸与Boc-L-高苯丙氨酸为原料，分别经过脱水缩合、亲核取代、酰氯化，水解等一系列反应来制备目标产物的合成路线，同时在实验过程中对投料比、温度等进行了研究，以此确定了较好的工艺条件。通过一系列的工艺优化最终确定了一条产率和纯度较高、操作较简便的工艺路线。22471
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毕业论文关键词：卡非佐米；蛋白酶抑制剂；三肽中间体
Study on the synthesis of the key intermediate three peptide of Carfilzomib
Abstract：Carfilzomib is a new generation of protease inhibitor. It is mainly used for the treatment of multiple myeloma. The experiment is mainly study the preparation method and process optimization of the key intermediate three peptide to Carfilzomib. This paper focuses on the key points of each reaction and improved them, in order to achieve the optimal preparation scheme. The final determination of the synthetic route which use Methyl L-phenylalaninate hydrochloride, N-Boc-L-leucine and boc-L-homophenylalanine as raw material, after dehydration condensation, nucleophilic substitution, chloroformylation reaction, hydrolysis reaction and a series of reaction to prepare the target product. At the same time, in the course of the experiment, the feed ratio, temperature and so on, were studied in order to determine the better techniques. By the process optimization, a high yield, high purity and simple operation of process route was determined.
Keywords：Carfilzomib；Protease inhibitors；Three peptide intermediates
目 录
1 绪论 1
1.1 卡非佐米简介 1
1.1.1 卡非佐米的化学结构 1
1.1.2 卡非佐米的应用价值 2
1.1.3蛋白酶简介 3
1.1.4蛋白酶抑制剂简介 4
1.1.5卡非佐米的制备合成方法 5
1.2 本课题主要研究内容 10
1.2.1 合成路线的确定 10
1.3 反应原理 12
1.3.1 氨基酸缩合反应 12
1.3.2 亲核取代反应 13
1.3.3 亲电取代反应 15
1.3.4 水解反应 15
2 实验部分 17
2.1 实验试剂和仪器 17
2.1.1 实验试剂 17
2.1.2 实验仪器 17
2.1.3 试剂的物理常数 18
2.2卡非佐米关键中间体三肽的制备 19
3 结果与讨论 25
3.1 第一步 25
3.2 第二步 26
3.3 第三部 26
3.4 第四步 26
3.5 第五步 26
3.6 第751步 27
3.7 第七步 27
3.8 产物结构确认 27
4 结论 30
致谢 32
参考文献 33
附图 35
1 绪论
1.1卡非佐米简介
卡非佐米（Carfilzomib）是一种第二代蛋白酶抑制剂，其主要用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）。多发性骨髓瘤作为一种恶性浆细胞疾病，WHO将多发性骨髓瘤这种疾病归类在B细胞淋巴瘤中的一种，并且称呼这种疾病为细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。为什么这样分类？原因在于多发性骨髓瘤的肿瘤细胞最初起源于人体内骨髓中的浆细胞，也就是说这是发育到最终功能阶段时B淋巴细胞在细胞的名字。