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    1.2.1 手性拆分(1) 手性柱拆分
     
    图 4 以手性柱拆分的合成路线
    合成Tapentadol的最原始文献由Grünenthal公司拥有,由Buschmann等人于1995年7月申请的欧洲专利(EP0693475)[10]。他们以1-二甲氨基-2-二甲基-3-戊酮为原料出发,与间甲氧基溴化镁发生格氏反应,经过手性柱分离得到(2S,3R)-构型的产物,再经卤化,还原脱卤,以及脱保护基制得未成盐的Tapentadol(图 4)。整个路线共经6步,总收率约为17%。然而使用手性柱来拆分得到(2S,3R)-构型的产物是这条路线最大的缺点,这不仅导致了原料利用率的不高,也使得该方法无法扩大至工业生产。另外,氯化的步骤中使用了过量的二氯亚砜是该路线中另一大缺点,作为一种腐蚀性试剂,二氯亚砜不仅会在反应及后处理过程中产生酸性废气,也不利于扩大生产。此外,在第一步构建碳链的格氏反应产率低,也导致原料从一开始就造成大量的浪费。
    随后Hell等人与Jagusch等人分别在专利(WO2004108658)[11]与专利(WO2005000788)[12]对上述方法进行了改进。他们通过与Buschmann等人相同的方法得到了手性柱分离前的产物。但在经过手性柱分离后,他们都选择了另一构型(2S,3S)产物。随后Hell等人将该构型产物再经过脱水、催化氢化以及脱保护基得到Tapentadol,并将收率提高到了35%。而Jagusch等人则通过一锅法以基本相同的收率得到了Tapentadol。虽然这两种方法在收率上有所提高,但之前手性柱上严重损耗的问题并未得到妥善解决。如何解决这个问题是Tapentadol能否在工业上扩大生产的关键。由此,手性拆分试剂成了一个很好的选择。在随后的几年内,陆续有专利报导通过手性试剂拆分来构建手性中心。
    (2) 手性试剂拆分
    专利(WO2008012046、WO2008012047、WO2008012283)[13][14][15]通过Mannich反应来构建碳链。它们以间甲氧基苯丙酮为原料,与二甲基胺发生反应得到外消旋化合物,由L-(-)-二苯甲酰酒石酸(L-(-)-DBTA)来拆分得到(2S)-构型产物,再通过格氏反应构建第二个手性中心,经过进一步的反应后得到了Tapentadol盐酸盐(图 5),总产率达到了49%。这与先前的专利相比有了较大的提高,但其在后续合成中以三氟乙酸酐为酰化试剂,这不仅增加了原料成本,也为工业上的扩大生产造成了一定的困难。

    图 5 L-(-)-DBTA拆分
    专利(WO2011107876、WO2011128784)[16][17]则对欧洲专利(EP0693475)进行了改进。在经过格氏反应得到外消旋混合物后,他们分别以手性试剂S-萘普生与D-酒石酸来代替手性柱进行拆分,从而使拆分能够在工业上进行。然而它们并未对格氏反应进行优化,原料利用率并没有得到显著的提高。
    徐等人发表的中国专利(CN102557851)[18]则是先完成了Tapentadol消旋体的合成,最后通过L-(-)-二苯甲酰酒石酸来拆分得到Tapentadol(图 6)。
    图 6 中国专利(CN102557851)的改进
    而周等人发表的中国专利(CN101948397)[19]则先通过对1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮进行拆分,从而得到2S-构型的产物,进而通过与间甲氧基溴苯发生格氏反应来得到第二个手性中心
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