图式1. 构建3,3’-氧化吲哚螺七元环骨架的催化不对称串联反应的设计
在本文中,我们实现了以靛红、1,2-苯二胺和5,5-二甲基-1,3-环己二酮为底物,以手性磷酸作为催化剂,进行三组分串联反应,构建出手性苯并二氮杂䓬螺氧化吲哚骨架,得到高的对映选择性和高的收率(高达86%收率,对映异构体比例大于94:6)。文献综述
二、结果和讨论
2.1反应条件的筛选
最初,我们以靛红1a、1,2苯二胺2a和5,5-二甲基1,3-环己二酮3a为模板反应,在 1,4二氧六环为溶剂、手性磷酸5a催化下,初步尝试该多米诺串联反应。如表1所示,初步的结果并不理想,产物4aaa的对映选择性非常差。然后,我们通过改变手性磷酸3,3,位的取代基来提高反应的活性,发现使用手性磷酸5c作为催化剂可以获得较高的收率和对映选择性(entry 1-7)。在催化剂为手性磷酸5c下,我们进一步对溶剂进行了筛选,从结果来看,使用1,4二氧六环作为溶剂可以获得较高的收率和对映选择性(entry 8-11 and entry3)。所以,我们选用手性磷酸5c作为最佳的催化剂,1,4二氧六环为最佳的溶剂(entry 3)。
表1 催化剂和溶剂的筛选[a]
entry Cat. solvent yield (%)[b] er[c]
1 5a 1,4-dioxane 8 57:43
2 5b 1,4-dioxane 25 64:36
3 5c 1,4-dioxane 54 89:11
4 5d 1,4-dioxane 53 75:25
5 5e 1,4-dioxane 19 72:28
6 5f 1,4-dioxane 45 83:17
7 5g 1,4-dioxane 22 81:19
8 5c PhOMe 47 83:17
9 5c CH2ClCH2Cl 19 81:19
10 5c p-xylene 52 72:28
11 5c toluene 53 78:22
[a]除非另有说明,反应当量为0.1 mmol,在1,4-二氧六环(1 ml)与3 Å MS(100 mg)条件下反应20 h,1a:2a:3a的比例为1.2:1:1.2。[b]分离收率。[c]对映异构体比例采用高效液相色谱测定。
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然后,为达到更高的产率和更好的对映选择性,如表2所示,我们对反应条件进行了进一步的优化。首先,改变反应物的当量比(1a:2:3a)由1.2:1:1.2变为1:1:1,发现产物4aaa的对映选择性和收率有了很大的改进(entry 2 vs 1),对映异构体比例达到92:8,收率达到56%(entry 2)。改变温度时,发现降低或者升高温度都不利于反应的对映选择性和反应收率(entry 3-6)。最后,对添加剂分子筛进行了筛选,发现3 Å MS是最合适的添加剂。当原料2a改为2b时,产物4aba的收率明显高于产物4aaa(entry 2-7),所以以原料2b对底物进行拓展。