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摘要： 氧气是细胞新陈代谢所必需的营养成分，处于细胞生命活动的核心地位。生物生理发育和肿瘤生长都需要文持氧气内稳态平衡。缺氧是一种生理应激形
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式，在肿瘤发生过程中经常自然而然的遇到。当细胞感应到氧气供应的减少（缺氧），它们会做出适应性的响应以文持该条件下的生存。如果缺氧时间过长或过于剧烈，细胞最终死亡。缺氧的主要调控因子是缺氧诱导因子HIF-1转录因子，而肿瘤抑制因子p5仅在严重缺氧下调控细胞命运抉择。因此，研究缺氧应激下(氧气浓度不同)，HIF-1和p53共同调控细胞系的应激响应尤为重要。在这里，重点讨论HIF-1和p53 信号通路及它们之间的关系。29095
毕业论文关键词：缺氧 缺氧诱导因子（HIF-1a）P53 转录调控 应激响应
Under hypoxic conditions, the relationship between HIF pathway and P53
Abstract: Oxygen is the necessary nutrients for cell metabolism, oxygen lies in the core of cell life activities. Bio-physiological development and tumor growth are needed to maintain oxygen homeostasis balance. Hypoxia is a physiological stress Style, the process of tumorigenesis naturally encountered hypoxia. When cells induct the decrease of oxygen supply (hypoxia), they will adapt to hypoxia conditions and survive. If the time of hypoxia is too long or severe, cells eventually die. Hypoxia-inducible factor HIF-1 transcription factor is a major regulator of hypoxia, while tumor suppressor factor p53 only regulates cells fate decision in the severe hypoxia. Therefore, under hypoxic stress conditions, it is particularly important that HIF-1 and p53 common control stress response of cells. Here, we focus on the relationship of HIF-1a and p53 signaling pathways.
Keywords: hypoxia inducible factor (HIF-1a) p53 transcriptional regulation stress response
目录
1 绪论 1
1.1课题研究意义 1
1.2国内外研究现状 1
1.3研究的主要内容 1
1.3.1 HIF-1a结构及调控 1
1.3.2 P53的调控 2
2 研究模型 3
2.1 HIF-1a活性的调控 3
2.2 ATR的活化 5
2.3 P53活性的调控 5
2.4研究方法 5
3 结论 6
3.1不同缺氧条件下的p53及HIF-1a网络的动力学 6
3.2 HIF-1aac和p21随氧气浓度及时间的变化 7
3.3 ATR、p53和puma随氧气浓度及时间的变化 8
3.4 HIF-1aac和p53之间的相互耦合 10
3.5 p300和Mdm2对HIF-1aac及p53的影响 11
4 讨论 12
5 补充材料 14
5.1补充方法：模型方程 14
5.2补充表 1 17
5.3补充表2：该模型的参数 18
6 参考文献 20
7 致谢 22
1 绪论
1.1课题研究意义
缺氧是一种生理应激形式，在肿瘤发生过程中经常遇到。研究表明，人类癌症组织与其周围正常组织相比较，肿瘤中氧气浓度会大量减少，肿瘤缺氧是固体肿瘤的普遍现象。临床实验表明，缺氧的肿瘤细胞对抗传统的治疗方法，如放疗和化疗，会使病人有不良的并发症反应[1,2]。因此，研究缺氧条件下细胞响应应激机制及细胞输出机制尤为重要。目前，HIF-1和p53通路已被广泛地研究，因为它们都参与了各种的出现和进展疾病，癌症就是其中最重要的一个[3]。
1.2国内外研究现状
1.3研究的主要内容
1.3.1 HIF-1a结构及调控
在一般缺氧条件下，细胞为了文持生存，它们产生会适应响应，激活一定数量的基因，使细胞适应肿瘤微环境。如果是严重缺氧，细胞最终会死亡。那么，细胞是如何感知缺氧？缺氧传感机制是什么？下面进行具体阐述。缺氧的主要调控子是缺氧诱导因子HIF-1转录因子，已经确定公认的HIF-1直接的靶基因超过60个[3]，包括调节细胞自适应缺氧反应的靶基因，如醣酵解(SLC2A1)、血管生长因子(VEGF)和红细胞生成素(EPO)等。缺氧诱导因子HIF-1是由HIF-a和HIF-β亚基组成的异质二聚物[4]。这两个亚基都包含碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix(bHLH))Per-Arnt-Sim同源域，并且二者都包含转录激活域。HIF-a亚基有三个旁系同源HIF-1a、HIF-2a 和HIF-3， HIF-β的三个旁系同源分别为Arnt1、Arnt2和Arnt3。然而，HIF-1β也被称为芳基碳氢化合物核转运蛋白受体，它在细胞核内表达不被氧气浓度调控。而HIF-1a的表达是完全依赖于氧气浓度调控。