致 谢 21
人SEPT9蛋白序列特性和结构建模研究引 言
Steptin基因家族广泛存在于真菌[1]、线虫[2]、果蝇[3.4]、爪蟾[5]及哺乳动物[6]等绝大多数真核生物中,在原生生物和植物中尚未检测到它的存在。研究[7] 表明,酵母、线虫和果蝇中分别存在7种、2种和5种septin基因,人基因组中至少存在9~10种。septin基因亚家族SEPT2蛋白的GTP酶结构域和Ras蛋白的该结构域极为相似,主要由5个α螺旋和β折叠组成,并且GDP与SEPT2以经典方式结合:即磷酸基团占据了P-loop区域,AKAD 基序与鸟嘌呤结合[8]。
人SEPT家族有很多变异剪接本,这些同一基因不同变异剪接本在多数情况下编码相同的蛋白质,即变异性剪接位于5′或3′UTR区,从而导致该蛋白家族功能的复杂性。组织分布和定位信息:然而研究表明[8],一些剪接变异体分布具有组织特异性,如人septin 9已被证实至少有18个剪接变异体,编码15种多肽,其中变异体5在胎儿组织分布丰度很高,变异体2、3、4 则在近半数胎儿组织中低表达[9,10]。
已有研究[9]表明,哺乳动物中SEPT蛋白主要参与了细胞分裂、细胞极化、囊泡运输及胞膜重构等多个过程。如在哺乳动物中,Septin与染色体浓缩、分离等过程相关。在Hela细胞系中,MSF(septin9)与纺锤体、微管共定位。生化分析表明,MSF通过中央GTP结合区直接与多聚微管结合。微管聚合特异性抑制剂demecolcine处理后,Septin9原纤文结构受影响,在细胞质内呈点状分布[10]。
Septin9定位于散发性卵巢癌和乳腺癌的常见杂合性丢失部位,是一个潜在的肿瘤抑制基因[11]。但是,研究又表明[12,13],septin9为潜在原癌基因,在肿瘤发生中发挥重要作用。如在PyV-mT基因过量表达所引起的乳腺癌中,septin9 基因被证实为上调表达,在9个乳腺癌细胞系培养物中也上调表达,而凋亡受到抑制;相反,利用siRNA抑制septin9表达后,则细胞凋亡抑制效应被解除[12]。曹永秋等[14]以SEPT9基因的shRNA表达载体转染人肝癌HepG2细胞,结果表明,SEPT9基因表达被抑制的同时,可有效抑制HepG2细胞的增殖,促进细胞凋亡。
现在现在越来越多的证据证明SEPT9为潜在的原癌基因。如基因芯片分析结果表明,Septin9在乳腺、中枢神经系统、子宫内膜、食管卵巢、甲状腺等来源的肿瘤中高表达[13]。吕讷男等[15]研究表明,卵巢癌患者外周血中和卵巢肿瘤组织中SEPT9表达均显著升高,并且高于健康人,因而推测SEPT9可能与卵巢癌远距离转移有关。在结肠癌(Colorectal cancer,CRC)中,Tonth K等研究发现SEPT9-V2启动子区的CPG岛高甲基化,起抑癌作用,并可成为探测早期结肠癌的生物标记。SEPT9已被用做高甲基化生物标记临床筛选CRC患者[17]。在乳腺癌中,SEPT9-V1高表达,起原癌基因的作用[16]。大量研究表明[13,15-17],SEPT9与肿瘤表型有关,与肿瘤的发生发展密切相关,有可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。感染是机体与病原微生物相互作用结果,外来病原微生物进人细胞及在细胞内运动依赖SEPT9蛋白,Cossart等指出SEPT9是涉及单核细胞增多性李司忒(氏)菌在细胞附近移动的机械装置的组分之一[18], 并且可能其它病原体也能利用依赖septin蛋白的方式。
随着对SEPT蛋白的研究日益深入,人类SEPT蛋白之间的互作以及功能不断被证实,如SEPT9蛋白与SEPT2和SEPT7蛋白互作[19],可能参与了细胞骨架的组装完成;SEPT2、6、7之间存在互作关系[20];也有研究[21]表明,该SEPT 9与AHNAK、eIF4E和S100A11基因共同在伪足突起、癌症细胞的迁移和侵袭中表现出很重要的作用。但该基因突变引起这些疾病的深入机理尚不清楚,因此有必要对septin9基因进行相关的深入研究。
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