目前国内外制备呋喃羟基酸酯主要有以下4种制备方法,大致分为两类,一类是通过酰氯或酸酐与呋喃发生酰基化反应,再在还原剂硼氢化钾或硼氢化钠的 作用下还原得到目标化合物。另一类是通过环酮氧化生成內酯,再水解氧化得到 醛酯,呋喃反应得到目标化合物。41082
1芳羟基酸酯的合成反应
1以醛酸酯为原料合成
环庚酮在过氧化物氧化下经过Bayer–Villiger重排反应得到相应的7-庚内酯7。在甲醇溶液中,7-庚内酯完全醇解得到7-羟基庚酸甲酯8。用氯吡啶(PCC)或2,2,6,6-四甲基-1-氧基哌啶(TEMPO)对8进行一级醇氧化,能够得到有良好的收率的醛酯9。在-10至30℃下,用正丁基锂和在氯化镁存在下将呋喃加入醛酯9,得到所需的烷基化产物11,并有良好的产率[34]。
这种方法经过Bayer–Villiger氧化、水解、氧化转化成醛酯,步骤较长,但各步反应较成熟,收率较高, TEMPO氧化剂便宜,反应温和,反应大小规模都可以进行。但要制备目标化合物8-羟基-8-(2-呋喃)辛酸甲酯所需醛酯为8-辛醛酸甲酯,所需相应的醛酯需由环辛酮经过Bayer–Villiger氧化、醇解得到。而常见的环酮为环戊酮和环己酮,原料易得,价格便宜。环辛酮为8个碳的环酮,价格较贵。论文网
2以辛二酸单甲酯为原料合成
辛二酸转换成其半酯12要经过两个步骤。在室温下使用我们最近开发的酯化方法定量生产二元酸酯11。用廉价的猪胰脂肪酶对11进行酶裂解(PPL,Sigma)得到收益率为85%的12的。在0°C时,三乙胺的存在下,在四氯化碳中加入氯乙酰氯,化合物转化为混合酸酐。通过过滤除去沉淀盐酸三乙胺,在室温下,在三氟化硼乙醚的催化条件下,粗混合酸酐与呋喃发生酰基化反应。减压蒸馏后可以得到产率为67%的酮酸酯。
该方法相对而言原料简单易得,酰基化反应较为成熟,反应收率较高。酰基化反应是重要的一大类有机合成的方法,酰基化反应是在强路易斯酸做催化剂条件下,让酰氯与苯环进行酰化的反应。酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺等分子中脱去羟基后所剩余的基团。反应通式:
(式中RCOZ为酰化剂,Z代表X,OCOR,OH,ORˊ,NHR″等;SH为被酰化物,S代表RˊO 、R″NH、Ar等。)此反应可以使用羧酸酐作为酰化试剂,反应条件类似于烷基化反应的条件。酰化反应比起烷基化反应来说具有一定的优势:由于羰基的吸电子效应的影响(钝化基团),反应产物(酮)通常不会像烷基化产物一样继续多重酰化。而且该反应不存在碳正离子重排,这是由于酰基正离子可以共振到氧原子上从而稳定碳离子(不同于烷基化形成的烷基碳正离子,正电荷非常容易重排到取代基较多的碳原子上)。生成的酰基可以用克莱门森还原反应或者催化氢化等反应转化为烷基,优点是产物较纯。20世纪40年代,Seel最早对付克酰基化反应进行了研究,他们在低温条件下将乙酰氯和三氟化硼按物质的量1:1混合得到固态物种,通过测量其电导率常数等基本化学性质,证明此中间体为酰基正离子配合物(CH3CO+BF4-)。酰氯活性非常高,溶剂应该除水。否则收率会受到影响,酰氯会水解对水分的要求高些,缚酸剂用三乙胺。
1.2.1.3以溴代芳烃与酰氯为原料合成
溴代芳烃与酰氯正丁基锂和三甲基氯化锡及三苯基氯化钯的作用下发生偶联反应得到芳酮酸酯LXI[35]。
正丁基锂较为活泼,反应性能比一般格氏试剂要广泛而且多样化,化学反应活性很高,与空气接触会着火,与水、酸类、卤素类、醇类和胺类接触,会发生剧烈反应。反应温度一般要达到-78℃,根据现有实验室条件,操作起来较为困难。
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