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SGLT2抑制剂早期的发展钠葡萄糖转运蛋白抑制剂早在19世纪60年代就被发现。Ehrenkranz等［2］发现红细胞、肾脏和小肠葡萄糖的运输可以被化合物根皮苷所以抑制，这个化合物其来源于苹果树根皮。1987年，Rossetti等［3］就提出以增加肾脏葡萄糖的排出来治疗糖尿病的假设。大鼠实验的结果表明，胰腺部分切除大 鼠的血糖可以使用根皮苷来降低，而且根皮苷可以恢复其胰岛素敏感性，但是如果停用根皮苷这种化学物质的话，大鼠们又会再次表现出高血糖症及胰岛素抵抗的症 状。在其他患有相同程度的糖尿病的动物实验中，根皮苷再一次证明其能够能在恢复降低血糖的同时，胰岛素的分泌也得到了改善，而提示高血糖本身是促使胰岛素 抵抗及B细胞功能下降的重要因素［4］。服用根皮苷能提高正常小鼠的糖耐量，但不影响胰岛素的反应［5］。根皮苷是有效的竞争性钠葡糖转运蛋白抑制剂。然而，根皮苷不能作为治疗2型糖尿病的药物,原因有一以下几点：①药物在肠道的吸收率很低；②对于SGLT2抑制剂来说，其选择性太差， 由于它也会同时影响SGLT1，对其产生较大的拮抗作用，会使机体发生渗透性腹泻。随后，T-1095作为一种根皮苷的衍生物被发现，它也成为了第一种可 以口服的钠葡萄糖转运蛋白受体抑制剂，它在临床前试验中的表现证明了其有治疗2型糖尿病的可能性。T-1095的副作用太强而最终不得不被放弃研究，尽管 它的代谢比根皮苷稳定，但是对于钠葡萄糖转运蛋白抑制剂来说，它的选择性还是太差。［6］。之后科学家们发现在选择性方面sergliflozin和 remogliflozin拥有更良好的药理作用，随之remogliflozin临床前试验也逐步展开，但最终sergliflozin最后进入了临床 试验［7］。ser-gliflozin和 remogliflozingen更容易被胃肠道β-葡萄糖苷酶水解，因为其连接有O-葡萄糖苷。因其药代动力学、效力及副作用等原因，对这两个药物没有 进行 更进一步的研究32440
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3正在研发中的SGLT2抑制剂
从治疗的角度来看，治疗T2DM最好的肾脏葡萄糖重吸收抑制剂是选择性SGLT2抑制剂。SGLT2抑制剂也会对SGLT1进行抑制，尽管其拥有良好的 SGLT2受体选择性。若小肠上段能完全吸收SGLT2抑制剂并使其对小肠吸收葡萄糖的影响降至最低，那就能够减小对SGLT1受体的抑制作用。除此之 外，较高的生物利用度、安全性和较合适的血浆半衰期都是合格的SGLT2抑制剂所需要具备的。dapagliflozin在选择性钠葡萄糖转运体抑制剂中 是研究进度最完善的药物。dapagliflozin的一期临床试验在健康人群中逐步展开，由Komoroski等［8］科学家进行。通过其实验结果来评 价它的安全性、药代动力 学及药效参数。结果表示，dapagliflozin在健康人群中对尿糖排出量具有剂量依赖性、优秀的安全性和耐受性，且低血糖症不会发生。随 后，Komoroski等［9］将dapagliflozin的临床试验进入第二阶段，研究表明dapagliflozin在T2DM患者和健康受试者中 拥有同样效果的剂量-反应曲线。当前，dapagliflozin的研究已进入三期临床试验。一项多中心、双盲、平行对照、安慰剂控制的3期临床试 验：546例T2DM口服二甲双胍＞1500mg/d且血糖控制效果欠佳的患者被分随机分为服用dapagliflozin剂量组 （2．5mg，n=137；5mg，n=137及10mg，n=135）和服用安慰剂组（1次/d，n=137）［10］。实验期间患者继续服用原二甲双 胍的剂量。在24周后安慰剂组平均糖化血红蛋白（glycosylatedHemoglo-bin-A1c，HbA1c）下降0．30%，而服用 dapagliflozin2．5、5、10mg组分别下降0．67、0．70、0．84%；dapagli-flozin组的空腹血糖下降幅度为 0．99～1．30mmol/L，与服用安慰剂组（下降幅度为0．33mmol/L）比较差异有统计学意义；论文网治疗期间dapagliflozin各组的体 质量下降达5%及以上的患者（2．5mg，18．1%；5mg，19．5%；10mg组，22．1%）均比安慰剂组多。低血糖症的发生率 dapagliflozin组与安慰剂组接近，dapagli-flozin治疗组为2%～4%，而安慰剂组为3%。dapa-gliflozin各组发 生的不良反应（如生殖系统感染等）比安慰剂组发生率高，dapagliflozin2．5mg组，11例（8%）；5mg组，18例（13%）；10mg 组，12例（9%），而安慰剂组为7例（5%）。Kasichayanula等［11］的研究表明，dapagliflozin联用吡格列酮、二甲双胍、 格列美脲及西他列汀治疗T2DM时具有很好的耐受性及安全性。dapagliflozin尽管联用其他降糖药物表现出很好的耐受性及安全性，在伴有心血管疾病、肾功能不全的T2DM患者中，其安全性、药动学、药效学等相关研究还要进一步进行。