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3.1 研究对象 15
3.2共同骨架及叠合效果图 19
3.3 PLS分析结果 19
3.4 CoMFA模型的预测 20
3.5 CoMSIA模型的预测 21
3.6 测试集化合物的预测 22
3.7 CoMFA等势图 22
3.8 CoMSIA等势图 23
3.9新药物设计 25
4 结论 27
1 绪论
1.1 研究的背景与目的
丙型肝炎病毒（HCV）感染已经成为慢性肝病最重要的病因之一，全球大约有1.7亿人受到HCV 感染，占全球总人口的3%[1] 。资料显示，我国约有4000万HCV 感染者，占我国人口的3.2%， 且有增长的趋势[2] 。HCV主要经血和血制品传播，也可经破损皮肤和粘膜传播，注射毒品、手术、针刺、美容也可传播，还可经性传播和母婴传播。一旦感染HCV ，只有约20%患者可实现病毒清除，大多数患者终生携带HCV[3]。 其中，50%~80%的HCV感染者可发展成慢性肝炎，进而约20%慢性肝炎患者在20年内可发展为肝硬化。一旦发展到肝硬化阶段，每年将有1%~4%可进展为原发性肝细胞癌。因此，HCV感染已成为全球严重的公共卫生问题。
目前，由于缺少特异有效的药物和疫苗，临床上采用α干扰素和巴伟林联合用药治疗丙型肝炎，其治疗有效率仅为40%~50%， 且治疗周期较长，费用较高，不良反应较严重[4]。HCV的高度变异性使治疗和预防面临很大困难，因此，迫切需要发现新型有效的抗HCV药物。
苯并咪唑低分子量取代基衍生物，如2[[2-[[1-(2-氨乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡醇]，代表了一类体外有显著效果的新抗RSV(呼吸道合胞病毒)药物。实验表明，连续暴露在JNJ2408068气溶胶或其盐酸盐气溶胶中仅15min就可以有效抑制棉鼠肺部RSVA和B亚型的复制且没有显著的毒性，对实验室病毒株的抑制效果比利巴韦林(15mmol/L)高10万倍，同时对临床分离的人RSV亚群A，B和牛RSV有很好的抑制作用。此外，苯并咪唑衍生物还可有效抑制多种病毒，如I型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、人体免疫缺损病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒 。
HCV NS5B，一种RNA依赖的RNA聚台酶，已知在HCV病毒基因组的复制中扮演着重要的角色。对其结构、功能的深入研究，寻找特异性作用的靶位点，对清楚地阐明病毒的分子生物学特性，研制出新的有效的抗病毒药物具有重要意义，也是预防和治疗HCV感染的一个重要环节。
近来，一些学者尝试利用抗HCV NS5B单克隆抗体(McAb)阻断其NS5B RNA依赖性聚合酶（RdRp）活性，却得到了不同的结果。Paul等 [5]实验证实，识别掌形亚结构域的3个特异性McAb无法阻断RdRp活性。进一步的免疫沉淀实验发现，这些McAb与非变性的HCV NS5B结合能力差，仅5％一20％ HCV NS5B被结合沉淀，这可能是RdRp活性得以存在的一个重要原因。还有一种解释，认为McAb与HCV NS5B结合后不影响其催化复制过程。然而，Darius等[6]在对HCV NS5B功能特性研究中发现，一种针对HCV NS5B构象表位的McAb可以很好地阻断其RdRp活性，而针对其线性表位的McAb则不能。通过荧光熄灭实验解释了阻断作用发生的分子机制：这种McAb阻断HCV NS5B与NTP在延伸位点的结合，从而抑制其RdRp滑洼，而McAb对GTP与HCV NS5B结合抑制作用远小于其他NTP，McAb并不影响HCV NS5B与模板结合。结合以往体外实验结果推测，HCV NS5B催化HCV全基因组在体内复制是一个从头起始的过程。根据对NS5B抑制物作用的分子机制研究，选择重要的靶位点，人工设计特异性的药物，为未来突破丙型肝炎治疗难题提供了可能。