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Keywords: 3D-QSAR; Rina thiazole amine; molecular docking; pharmacophore; computer aided drug design
目录
1.１前言 绪论 7
1.1 研究的背景与目的 7
1.2 研究的历史与现状 7
1.3 主要研究内容 9
2 理论原理及计算方法 10
2.1 三文定量构效关系（3D-QSAR)的介绍及发展和意义 10
2.2 SYBYL软件简介 11
2.3 研究方法概述 11
2.3.1 分子力场的的选择 11
2.3.2优化方法的选择 11
2.3.3分子叠合 12
2.3.4 CoMFA、CoMSIA和偏最小二乘法的简介 12
2.4 研究方案 13
2.4.1 数据集的选择、建立training(训练集),test(测试集)及结构的优化 13
2.4.2 模型构建的准备工作及分子叠合 13
2.4.3 CoMFA模型的建立 13
2.4.4 CoMSIA模型的建立 14
2.4.5训练集预测活性计算 14
2.4.6测试集预测活性计算及新化合物的设计 14
3 3D-QSAR的模型结果分析及设计研究 15
3.1 研究对象 15
3.2 分子的共同骨架、叠合效果图及对接 20
3.2.1 分子的共同骨架及叠合效果图 21
3.2.2 分子的对接 21
3.3 PLS分析结果 22
3.4 CoMFA模型的预测 23
3.5 CoMSIA模型的预测 25
3.6 测试集化合物的预测 27
3.7 CoMFA等势图 29
3.8 CoMSIA等势图 30
3.9新分子的设计 31
3.10药效团分析 34
4 结论 35
致谢 36
1 前言
1.1 研究的背景与目的
美国Pharmacia&Upjohn公司近年来研发了新型噁唑如利奈唑胺，美国FDA在2000年4月18日批准其上市[1]。近年来细菌的耐药性由于抗生素的广泛使用日益严重，耐药菌已经在过去的十年间快速增长了20倍[2]。临床治疗由于耐甲氧西林金葡球菌（MASA）、表皮葡萄球菌（MASE），耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）,特别是是耐万古霉素肠球菌（VRE）[3]的出现，造成了很多困难。目前非常多制药的公司和致力于药物化学的科学家在解决耐药菌感染的问题，他们正在努力研制、筛选那些新型抗菌药。在通关超过30年的时间里，他们坚持不懈的研究，利奈唑胺是他们研发的新一类抗菌药物。利奈唑胺的作用是抑制细菌蛋白质的合成，它主要作用于细菌50S核糖体亚单位。利奈唑胺与其它药物不同，它不影响肽基转移酶的活性，只作用于翻译系统的起始阶段，因此它的作用是抑制合成细菌蛋白质[4]。在获得性或者具有本质性药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药[5]，另外在体外细菌耐药性也不易被诱导而产生，这些都因为利奈唑胺作用的部位和方式非常独特。
20世纪在医药领域方面最伟大的成就之一就是抗菌药物的发明和应用。截至今日，有250多种制剂经常被用于临床。因为抗菌药被人类过渡使用，研究学者和专家很早已经证实药物对耐药菌的疗效降低或无效，对药物的敏感性下降甚至消失。治疗肺结核的主要药物曾是“链霉素+异烟肼+利福平”，但如今出现了一个无奈的现象，许多患有结核病人的病情得不到有效控制，就因为结核杆菌变得多重耐药性。控制抗菌药的过度使用问题是解决细菌的耐药性的有效第一步。这一措施的实施能有效地控制细菌耐药性的发展速度。但是必不可免的一个现象是，长期使用药物，细菌的耐药性总会出现，因此当前国内外医药界认真研发的重要课题是开发新的抗菌药来抵御细菌的侵害。
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