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1.2.2. 手性药物的拆分技术
自从1984年荷兰药理学家Ariens倡导手性药物以单一对映体上市以及1992年美国食品药品管理局规定手性药物以单一对映体的形式能简化剂量-效应关系，所有申请上市的消旋体药物，必须对右消旋体、左消旋体、混消旋体药物各做一组药效试验[3]，手性药物的市场保持着快速增长的姿态。2003年单一光学活性的手性药物的销售额达到了1460亿美元。据不完全统计，现在已有的1000多种合成药物中含有手性中心的的药物超过50%，以外消旋体形式销售的手性药物更是高达接近90%。这也使得以消旋体形式上市的药物在上市前期对药理、毒理、药代动力学的研究成本大大增多。与此同时，各大药品开发企业对单一异构体药物的研究方面的投入开发也与日俱增。
随着化学分析仪器技术的更新换代，手性拆分成为了近几年人们制备单一异构体的新途径。现如今的拆分方法很多，根据拆分原理的不同可分为以下几类：一是机械拆分法、经典成盐拆分法和组合拆分法等，原理是利用对映体的一些物理性质差异实现拆分；二是根据制备对映体的反应速度差异实现分离的动力学方法；三是利用酶的高度选择性进行催化反应的酶拆分法；四是利用色谱仪器对一组对映体进行手性分离[4]。现在最常应用于色谱拆分法的技术包括气相色谱（GC）、高效液相色谱（HPLC）、薄层色谱（TLC）、超临界流体色谱（SFC）、毛细管电泳（CE）。气相色谱和高效液相色谱技术使用手性填充毛细管或使用手性涂层毛细管，其中手性填充或手性涂层毛细管需要高技术水平的制作工艺且手性柱的成本昂贵，一般很少采用[5]。毛细管电泳技术只需选择合适的手性拆分剂，再加入缓冲液，在外加电场下实现的手性分析方法。毛细管电泳法由于其是在电压的作用下，具有拆分效率高、速度快、选择性高、消耗低、检测限低、操作模式多样等诸多优势，非常符合绿色化学的宗旨。利用毛细管电泳技术分析分离手性药物，最关键的问题在于手性选择试剂的选择。目前得到广泛应用的手性选择试剂有：环糊精及其衍生物、大环抗生素、糖类化合物、甙类化合物等[5-8]。本文主要研究新型正电型单取代环糊精衍生物的制备和其在毛细管电泳中对手性消旋体药物的分离。
1.3 . 毛细管电泳手性拆分的应用综述
1.3.1. 毛细管电泳的基本理论
1,3.1.1. 毛细管电泳的发展史
毛细管电泳技术（CE）的发展可以追溯到20世纪30年代。它被广泛承认，1937年，Tiselius第一次使用毛细管电泳分离技术[9]。此外，他使用这种方法建立了移动边界电泳的方法其中五个蛋白质被成功分离。此后，Hjerten第一个提出的毛细管区带电泳（CZE）理论方法被广泛认为是C毛细管电泳60年代中期的起源[10]。1981年，Jorgenson和Lukacs[11]用75μm内径毛细管区带电泳毛细管，获得极高的每米4×105板的效率。自此以后，其展示了潜力和效率，推动其快速发展。随后,开发出了各种分离方法,如胶束电动色谱(MEKC)[12]毛细管电色谱(CEC)[13]等。第一个商用CE仪器在1989年进入市场,然后应用程序方面和文献从1990年开始兴起[14-20]。迄今为止,CE技术的工作主要是研究有关手性分析。
1.3.1.2. 毛细管电泳的特点
CE是对对映体一种有效的分析方法,该手性分析方法与其他方法相比表现出无与伦比的优势[21]。CE分离色谱开发的过程基于使用熔融石英毛细管内径介于25-100μm之间,10-30千伏的电压范围和一个电场10-30kV/cm。通常缓冲区用于CE具有很高的电阻可以限制电阻加热的现象，将直接影响活塞流的形状。此外,缓冲区可以在水溶液,有机和极性有机类中不同的选择。塞流的平面曲线提供效率高(N>105)[22],降低传质阻力。CE成功分离的溶剂进样消耗量小(1-50μL)和分析时间可能小于1秒[23]。使用的手性选择试剂选择的灵活性尤其显著。几乎所有的选择试剂已应用于高效液相色谱(HPLC)或气相色谱(GC)也适用于CE[3,6,24]。手性选择试剂可以是一个缓冲流动相添加剂进入或作为手性固定相。值得注意的是CE技术可以提供灵活的选择分离模式,如毛细管区带电泳(CZE),胶束电动色谱(MEKC),非水毛细管电泳(NACE)、毛细管电色谱(CEC),亲和毛细管电泳(ACE)、毛细管等电点聚焦(CIEF)。这些优势展示强大的潜在的对映体分离作为一种恰当的方法。