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mTOR信号转导通路示意图
1.1.3 mTOR与肿瘤
mTORC1的抑制多种生长相关信号通路的活化的反馈包括AKT，MAPK/ERK，Mnk/eIF4E，其阻止雷帕霉素类似物的抑制作用。在肿瘤发生发展中PI3K-AKT-mTOR信号通路起重要作用。mTOR作为PI3K / AKT的下游是该途径的关键激酶，其主要调节生物效应，例如血管生成和肿瘤细胞的增殖、存活和生长。主要机制是：PI3K-AKT-mTOR信号通路被磷酸化激活，抑制凋亡因子活性，表达激活的抗凋亡因子。因此，这些发现至少部分解释了为什么在大多数测试肿瘤测试中单独使用雷帕霉素类似物仅显示有限的抑制作用。
如何避免发生这种情况，人们一直在努力地在研究怎样才能最大限度地发挥mTOR抑制剂的效果。研究已经表明雷帕霉素及其类似物的抑制作用可以通过阻止反馈激活信号传导途径来增强，mTOR抑制剂与其它特异性抑制剂组合可以显着改善雷帕霉素及其类似物的抗肿瘤作用。这成为雷帕霉素及其类似物治疗肿瘤的不可避免的方向。
1.2 mTOR抑制剂概述
1.2.1 雷帕霉素
雷帕霉素，也叫做西罗莫司，是第一个发现的为含氮三烯大环内酯化合物的mTOR抑制剂，其具有包含FKBP12（FK506结合蛋白12）结合位点和mTOR结合位点的分子结构。雷帕霉素要想发挥作用抑制mTORC1的活性，就必须先和FKBP12结合，二者结合之后在与mTORC1结合，这样细胞的生长周期就被遏制，使得细胞死亡，从而达到目的。可惜的是，雷帕霉素仅仅对mTORC1有效，对mTORC2就并没有什么效果了。但是，有研究发现如果长期使用雷帕霉素，在日积月累之下，也会产生一定的抑制效果[3]。
在使用雷帕霉素进行抑制作用的时候，肿瘤中有一种名为磷脂酸的物质会通过结合mTORC这样的手段来干预雷帕霉素发挥效用，所以使用的雷帕霉素的浓度需要非常高，才可以在竞争结合中获得生理，成功抑制活性。因此，抑制mTORC2需要更高浓度的雷帕霉素。雷帕霉素已经被FDA批准用于其器官移植的排斥，因为其强大的免疫抑制活性，并且FDA因为其抗增殖作用批准其用于预防和治疗冠状动脉支架植入后再狭窄。雷帕霉素目前所应用的肿瘤治疗并不广泛，一些疾病还在临床试验之中。雷帕霉素在II期肝细胞癌的治疗中的临床试验已经显示对其有明显治疗效果[3]。
1.2.2 替西罗莫司
替西罗莫司是雷帕霉素的衍生物，由其C43羟基被丙酸酯取代而成，是美国惠氏公司所研制。它对于癌症治疗非常有效，在经过FDA的批准后，成为第一个在美国使用的mTOR抑制剂。替西罗莫司经过了临床实验并在亚洲投入使用，效果良好且无毒性和剂量限制性[3]。
目前，替西罗莫司单独使用或与细胞毒性抗癌药物，酪氨酸酶抑制剂，单克隆抗体联合用于治疗癌症临床试验的还包括非小细胞肺癌，难治性复发骨髓瘤，皮肤癌，黑素瘤，结肠癌，甲状腺癌等。替西罗莫司还可以治疗细胞淋巴瘤，目前还在临床试验阶段，但实验表明其显示出更好的疗效[3]。文献综述
1.2.3 依维莫司
依维莫司是由瑞士诺华公司所开发mTOR抑制剂，它是雷帕霉素的衍生物，是其C43位羟基被乙二醇取代所得。2009年3月30日，依维莫司被美国FDA批准销售，它和索拉菲尼或舒尼替尼联用用于治疗失败的晚期肾癌。到2012年6月，FDA已批准使用依维莫司用于治疗与结节性硬化相关的室管膜巨细胞星形细胞瘤，以及依维莫司和依西美坦进行组合来治疗患有用来曲唑或阿那曲唑的难治性绝经后妇女和得HER2阴性或ER阳性晚期乳腺癌的患者[3]。
1.2.4 NVP-BEZ235
目前的新一代mTOR抑制剂其中的热门是具有选择性的抑制剂和双靶点的抑制剂，它们对激酶结构域中的ATP进行结合，从而起到抑制效果，之前的mTOR抑制剂只具备抑制mTORC1的能力，所以比起这两种新型抑制剂相差甚远，所以，可以同时抑制mTORC1和C2的抑制剂前景更为广阔，人们也会花更多的精力在这方面[3]。