1.3.1 分子结构的搭建与优化 9

1.3.2 分子的叠合及建立模型、回归分析以及模型分析 9

1.3.3 训练集CoMFA、CoMSIA值、pGI50值预测及新分子的设计 9

1.3.4分子对接 9

2.理论原理及计算方法 10

2.1 三维定量构效关系（3D-QSAR）的介绍及基本原理 10

2.2 SYBYL软件简介 10

2.3 研究方法概述 10

2.3.1 分子力场的选择 11

2.3.2 分子叠合 11

2.3.3 CoMFA、CoMSIA和偏最小二乘法的简介 11

2.4 研究方案 12

2.4.1 数据集的选择和结构的优化 12

2.4.2 公共骨架选取和分子叠合 12

2.4.3 CoMFA模型的建立和CoMSIA模型的建立 12

2.4.4 建立training(训练集)以及test(测试集) 13

2.4.5 训练集的CoMFA、CoMSIA模型的建立及其活性预测 13

2.4.6 测试集预测活性计算 13

2.4.7 CoMFA、CoMSIA模型结果分析和新分子设计及其活性预测 13

2.4.8 新设计分子对接 14

3.3D-QSAR的模型结果分析 15

3.1 研究对象 15

3.2 分子的共同骨架、叠合效果图 19

3.3 PLS分析结果 20

3.4训练集CoMFA、CoMSIA模型预测值 21

3.5测试集化合物的预测 23

3.6 CoMFA、CoMSIA等势图 25

3.7 蛋白准备与分子的对接 28

3.8 新分子的设计 29

4.结论 34

致谢 35

参考文献 36

 1.前言

1.1 研究的背景

当今渐渐恶化的生活环境以及人们不规律的生活习惯，常常会使人们患上各种疾病，其中最严重的就是癌症。癌症目前已经对人类生活状态造成了巨大的影响，甚至危害到了人类的生命。根据统计数据显示，2008年全球新增癌症病例为1200万例，癌症死亡病例为760万多例，根据2012年的统计，其数据为1410万例和820万例。从数据对比可以看出，随着时间的推移，癌症的发病率明显上升，而且发展趋势逐步年轻化。随着全球人口的发展以及老龄化问题的加重，癌症的病例还将继续增加。日前，癌症的预防和治疗是必须受到关注的，而且设计出新型有效的抗肿瘤药物，以此来降低癌症的病发率以及癌症死亡率也是极其重要的。

在女性中，最常见的肿瘤是子宫颈癌[1]，自20世纪70年代以来，子宫颈癌的发病率就居于首位，而且每年都逐步增加。据子宫颈癌发病率统计：北京发病率为33．7／10万、上海发病率为41．9／10万、天津发病率为33．7／10万，上海女性患子宫颈癌比例最高（29.82%）。子宫颈癌不但在折磨着患者，而且给其家庭造成了极大的困扰，对社会也造成了巨大的损失。所以，尽快找寻安全、经济、可行的治疗方法迫在眉睫。随着医学、医疗科技的发展，目前常用的治疗方法有内分泌治疗、手术治疗、化疗以及放射治疗。HELA细胞是一种人体子宫颈癌癌细胞，HELA细胞系是被人类乳突状瘤病毒第18型转化的，和正常子宫颈癌细胞有许多不同。现已证实HELA癌细胞系难以控制。此细胞系有时会污染同一实验室的其他细胞培养物，容易干扰生物学的研究，污染程度难以估计，因为研究人员很少检定已确立细胞系的本质和纯度。在1991年此细胞株被命名为Helacyton gartleri。HELA癌细胞生长奇快，甚至超越一般癌细胞。HELA细胞经历细胞分裂时可维持端粒酶活性以维持端粒长度，一般细胞的端粒会随着老化而变短，终至细胞死亡。HELA细胞利用此机制避开海佛烈克极限。通过研究CombretastatinA-4类似物对HELA细胞的抑制活性，和用3D-QSAR来设计新药物，对子宫颈癌疾病的治疗与预防有重要的作用。 新型抗肿瘤combretastatin A-4类似物的3D-QSAR研究及设计(2):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_49099.html