1.1.2 四环素类抗生素
抗生素以前被称为抗菌素，是细菌、真菌或者放线菌等微生物在新陈代谢中所产生的具有抗病原体，也就是具有杀死或者抑制其他微生物功能的一种抗菌物质[3]。自然界中天然抗生素种类繁多。目前不少抗生素可以通过人工合成。
四环素类抗生素是抗生素中最常用基础的一种。四环素是由放线菌或者链霉菌产生的一种广谱抗生素（即抗菌谱比较宽的一种抗生素），它是以并四苯为基本结构的一种具有杀菌、抑菌功能的物质。四环素类抗生素种类有很多，目前最主要的有四环素、土霉素、金霉素等。
四环素有碱与盐两种形式。两者相比，盐酸四环素稳定性明显比碱性四环素要高，同时后期成盐过程在与盐酸分子的反应过程可以除去部分杂质，从而可以得到高纯的的产品。此外，盐酸盐形式的四环素具有良好的溶解性，这有利于药物在生物体内的吸收及发挥，从而发挥药效，因此目前国内主要以其盐酸盐形式四环素为主。图1.1为盐酸四环素的构式。
 
图1.1 盐酸四环素结构式
1.1.3 羧甲基壳聚糖
    壳聚糖是一种由几丁质经过脱乙酰作用得到的化学物质，它具有良好的安全性、血液相容性、生物官能性和相容性、微生物降解性等优良性能而在各行业特别是医学界受到广泛关注。壳聚糖大分子中有活泼的羟基和氨基，它们具有较强的化学反应能力，与氯乙酸反应便得羧甲基化的衍生物，即羧甲基壳聚糖。
    羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物。由于羧甲基壳聚糖具有抗菌性强，抗感染抗病毒，生物相溶性良好等生物性能，羧甲基壳聚糖在作为包裹药物微球载体中被广泛应用。 图1.2为羧甲基壳聚糖结构式。
 图1.2 羧甲基壳聚糖结构式
1.1.4 微球
微球是一种将药物包裹在高分子聚合物载体中而固化而形成的微小球状实体的药物新剂型[4]。常用的载体包括如淀粉、壳聚糖、聚乳酸、明胶等。微球技术是一种新型的给药技术，它能通过缓释药物来实现长效治疗的目的，同时也能减少药物因为体内某些酶的作用而降解的影响，提高疗效。药物通过微球包裹，能减少药物带来的刺激。 此外，微球还能与一些细胞组织有特殊亲和性， 这种亲和性使得微球能被器官组织内吞或被细胞融合，然后集中在靶细胞区，微球被溶酶体中的酶降解而缓慢扩散释放出药物, 从而起到靶向治疗以及长效治疗的作用。由于微球的这种缓释性、靶向性和栓塞性，微球技术在未来医学方面具有广阔的发展应用前景。本实验主要利用微球的缓释性，通过乳化交联法将盐酸四环素包裹在微球中，然后在体外测试盐酸四环素的缓释效果。图1.2为微球显微图。
 
1.2 微球制备方法
微球的制备方法有很多，通常制备微球是根据不同载体材料的性质、微球释药性能和临床给药途径而选择不同的微球制备方法。目前，制备微球制剂比较常用的方法主要有四种。分别是：乳化－化学交联法、乳化－加势固化法、液中干燥法（乳化－溶剂蒸发法）以及喷雾干燥法[5]。
乳化－化学交联法是通过带某些高分子材料（主要有明胶、淀粉、壳聚糖等）中的氨基团易和其他化合物中的活性基因发生交联反应的特点来制得微球。目前该方法使用较多的是制备明胶微球，因为这种方法制备的明胶微球圆整度和水中分散性较好。乳化－加势固化法是利用蛋白质在遇热时会变性的性质来制备微球，将含药白蛋白水溶液缓慢滴入油相中乳化，再将乳浊液滴入已经预热至120℃～180℃的油中，搅拌固化、分离、洗涤，即得微球。液中干燥法（乳化－溶剂蒸发法）是将互不相溶的两相通过机械搅拌制成乳剂，通过挥发除去内相溶剂，再析出成球材料，固化成微球。常用于聚乳酸、聚乳酸－乙醇酸共聚物等微球的制备。喷雾干燥法以白蛋白为材料，将药物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球。这种微球制备方法简便快捷，而且药物几乎能完全包裹于微球中，有效减少药物使用量，是微球制备工业化最有希望的途径之一。这种方法已经运用于制备蛋白质微球。本实验采用的是乳化交联法制备微球，再将盐酸四环素等抗菌性药物负载到微球中，进一步提高壳聚糖的抗菌性，再通过实验和仪器评价该微球支架材料的粒径分布、包埋率、药物释放和抗菌性。 盐酸四环素缓释聚合物微球材料的制备(2):http://www.751com.cn/cailiao/lunwen_30698.html