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3.1.2 实验仪器 15
3.2 分析方法 16
3.2.1 薄层色谱 16
3.2.2 柱色谱 16
3.2.3 红外光谱法 17
3.2.4 质谱 17
3.3 实验过程 17
3.3.1 化合物1的合成 17
3.3.2 化合物2的合成 18
3.3.3 化合物3的合成 18
3.3.4 化合物4的合成 19
第四章 总结 20
参考文献 21
附录1 23
附录2 24
附录3 25
附录4 26
附录5 27
附录6 28
附录7 29
附录8 30
附录9 31
致谢 32
第一章 绪论
1.1 前言
1.1.1 研究他汀类药物意义
心脑血管相关疾病自近代以来，世界范围内发病率以及死亡率都上升飞快，成为人类健康的最大威胁之一。而最近10年，他汀类降血脂药物凭借其良好的效果，临床有不错的应用，成为降脂的主力药物，增长非常迅速。
随着人们健康意识的觉醒和有了科学的发展相助，人们意识到心脑血管疾病的病因与胆固醇、血脂等含量过高有很大关系，遂将眼光转移到降胆固醇与降脂相关的药物上，希望科学能带来更好的治疗方案。
研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。抑制CH合成，特别是控制LDL-CH可有效防治动脉粥样硬化和冠心病。胆固醇的合成是一个复杂的有近三十步酶促反应的过程，其反应可分为三个阶段：①由β-羟基-β-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)经羟甲基戊二酰酶A还原酶(HMG-CoA reductase)催化生成甲羟戊酸(Mevflonic acid，MVA)；②由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；③鲨烯进入微粒体环化为胆固醇。
理论上选择性抑制胆固醇合成中的某一步反应都可以控制胆固醇过高。但若抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累，这会引发严重的副反应，从而不得不使人们放弃了对抑制胆固醇合成的后续步骤的研究。
HMG-CoA还原酶为作用于胆固醇合成初始步骤的重要的限速酶，若能加以抑制，会有不错的降胆固醇疗效。对其抑制剂的研究主要集中于高效、减少副作用的方面。
对他汀类降脂药物的研究显示，这类药物选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏脂蛋白生成减少，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇受体表达增加，因而使血浆胆固醇水平下降。同时可使极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和甘油三酯(TG)显著下降。并增加抗动脉粥样硬化的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，从而阻止动脉粥样硬化和冠心病的发生[1]。
本课题对于现存市面的他汀类药物进行氟代修饰改进，期望合成的新型氟代药物药性更为理性，对于现代人类的身体血管健康保障和疾病预防具有重要的意义。
1.1.2 他汀类药物简介
他汀类药物,即(3R,5S,6E)-3,5-二羟基-6-庚烯酸的酯或盐，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其药理作用就是竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成。使血浆和组织细胞内胆固醇浓度降低，提高浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体活性，让LDL的分解和代谢加速，减少极低密度脂蛋白(VLDL)的生成以及阻碍VLDL向LDL的转化，从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平。该类药物的问世是降脂药物治疗上的一个重大进展，除具有调脂作用强，副作用小等优点外，该类药物在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用，还可以减慢或回缩部分冠状动脉粥样硬化斑块进展，许多研究表明长期应用他汀类药物可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率[2]。