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摘 要： miRNA是一类仅含20～24个核苷酸的单链非编码RNA，能抑制信使RNA的翻译或促进其降解，抑制蛋白质的合成。miR-605能抑制Mdm2的生成，促进p53的稳定，结果显示，虽然增加miR-605的表达对p53脉冲的幅度影响较小，但是加快了p53动力学从低稳态向高稳态的转变，促进细胞的凋亡。通过miRNA来调控细胞的凋亡，可以提高肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。34703
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毕业论文关键词：miR-605 p53网络 细胞命运抉择
Participation of miR-605 in DNA damage response to promote cells apoptosis
Abstract：miRNAs are single strand, non-coding RNAs with 20-24 nucleotides. miRNAs can inhibit the translation of message RNAs or target them for degradation, suppressing protein synthesis. miR-605 promotes p53 accumulation by repressing the expression of mdm2. Results indicate that the amplitude of p53 pulses rises to various extents depending on miR-605 expression, and miR-605 accelerates the switching behavior of p53 levels to induce apoptosis. Modulating apoptosis induction via miRNAs can improve the efficacy of cancer treatments.
Keywords: miR-605 p53 network cell-fate decision
目 录
摘 要I
1 绪论 1
1.1 研究背景..1
1.2 酶催化反应度.1
2 miR-605与miR-34a参与细胞响应DNA损伤促进凋亡的诱导..2
2.1 引言2
2.2 模型和法..3
2.3 结果6
2.4 补充材料 .15
3 总结与展望..24
4 参考文献.25
5 致谢..28
1 绪论
1.1 研究背景
最近，有一系列的计算研究成果探讨在DNA 损伤响应中p53的动力学和功能[1]。有研究者曾提出在电离辐射后p53脉冲数目能决定细胞命运，对细胞的生死做出选择[2]，p53在高稳态时有利于诱导凋亡[2]。Choietal也曾经报道p53的不同动力学模式，例如脉冲和持续累积是与不同的细胞命运相联系[3]。然而，在p53信号通路模型中，p53靶标的mi RNA s在细胞输出方面的影响在很大程度上被忽略。因此研究mi RNA s在p53调控的DNA损伤响应中的作用是必要的。
有些p53靶标的miRNA s通过抑制p53的负调控基因来调节p53的活性，诸如Mdm2 和Wip1(野生型p53诱导的磷酸酶)[4, 5]。例如：p53转录激活miR-605的表达，而miR-605转录后抑制Mdm2[4]，因此，miR-605通过p53-mi R-605-Mdm2正反馈回路增强p53的活性，促进细胞周期阻断和凋亡。第二种mi RNAs ，包括mi R-34a，在p53的下游执行功能，调节细胞输出[6]。在p53网络中考虑蛋白和mi RNA的相互作用，随着促凋亡的mi RNAs加入p53网络中，凋亡能被迅速加速，消除不可恢复地损伤细胞。众所周知，miR-34a的靶蛋白包括B cl-2, SIRT1, E2F3, CD- K4/6 和Myc [7]。因此，mi R-34a促进细胞周期阻断和凋亡。为简单起见，我们选择mi R-605和mi R-34a作为这两种mi RNA s 的代表，探讨它们是如何合作来影响p53依赖的DNA响应模式。
MicroRNA即微小RNA，是由大约20-24个核苷酸长度构成的非编码的RNA。Micro RNA依赖与mRNA 的3’UTR靶位点互补配对并招募RNA诱导的静息复合物来转录后抑制靶蛋白的表达，从而调节对靶标mRNA 的翻译抑制或使mRNA降解[3]。miRNA s调控30%以上的人类蛋白编码基因[8]，并且已经参与调控各种各样的细胞过程中，例如细胞周期进程，凋亡和新陈代谢。在基因表达中，miRNA s执行缓冲器的功能来抵抗生物系统的随机波动，因此使生物系统更具有鲁棒性[9]。
1.2酶催化反应速度
酶催化反应动力学也称酶促反应动力学, 是指研究酶促反应速度以及影响此速度的各种因素的科学[10]。在研究酶的结构与功能的关系以及酶的作用机制时，需要酶促反应动力学提供相关的实验证据[11]。为了找到最有利的反应条件从而提高酶催化反应的效率以及了解酶在代谢过程中的作用和某些药物的作用机制等，也需要我们掌握酶促反应动力学的相关规律[12]。以产物生成量与反应时间作图得到如图1-1所示的曲线图，该曲线的斜率表示单位时间内产物生成量的变化，因此曲线上任何一点的斜率就是相应横坐标上时间点的反应速度[10]。从图中的曲线可以看出在反应开始的一段时间内斜率几乎不变，然而随着反应时间的延长，曲线逐渐变平坦，相应的斜率也渐渐减小，反应速度逐渐降低，显然这时测得的反应速度不能代表真实的酶活力[10]。