图1.2.2.1 固相合成环二肽的基本步骤
总之,环二肽的合成,既可以用液相的方法,也可用固相的合成方法,或者两种方法结合。在固相合成方法中,线性序列在聚合物载体上合成,然后从树脂上解离下来,在溶液中进行环化反应,最后脱除侧链保护基。在液相或固相反应中,成功的肽环化反应主要取决于线性目标序列在构象上的倾向性,其次还有溶剂、碱的类型、反应浓度及温度的影响等。
1.3 本课题研究的内容及意义
本课题以L-羟脯氨酸以及其它的氨基酸为原料,经甲酯化保护羧基,苄氧甲酰基保护氨基,在0℃条件下,用DCC脱水缩合,形成直链二肽,过滤除去白色的二己基脲。滤液用适当的洗脱剂,采用极性梯度法,柱层分析得到较纯的中间产物,再经Pd/C在室温下催化氢解脱掉苄氧甲酰基和甲醇,关环得到目标产物,再次分离纯化。最后经过质谱和核磁共振来鉴定其结构,证明所得的是目标产物。
此外,本课题中研究了三条非脯氨酸的环二肽的合成路线,并对其中的反应条件进行优化如合成路线的的选择,反应的温度、浓度以及时间,保护基的选择及其与缩合方法的搭配,纯化条件的选择等等。然后,采用最合适的的线路和最优的反应条件,得到目标产物。
本课题研究的意义: 环二肽的分子结构和活性具有稳定性、独特性和新颖性的优点,因此在医药、食品及天然产物开发研究等众多的领域中具有广阔的应用前景。如因海洋微生物生活在低温、高压、寡营养、高盐的环境中,能产生结构新颖多样,活性独特的DKP类的天然产物。其功能不局限于抗菌、细胞毒活性等方面,在群体感应调控机制中也充当着信号分子的重要角色,已成为化学生态学的研究热点。此外,它可作为活性先导化合物,在寻找蛋白作用位点,药物靶点等方面扮演重要的角色。但是其研究仍处于初级阶段,目前还有以下问题亟待解决:1) DKPs分子的生物合成途径;2)DKPs的吸收及代谢机制;3)DKPs参与群体感应系统调控的作用机制不明确。
1.4 理论基础
1.4.1 环二肽合成反应的基本过程
环肽的合成包括四个步骤:
第一,需要制备部分保护的氨基酸,使得氨基酸的两性离子结构不再存在;
第二,为形成肽键的两部反应,N-保护氨基酸的羧基必须先活化为活性中间体,随后形成肽键。这一耦合反应即可作为一步反应进行,也可作为两个连续反应进行。
第三,对保护基进行选择性脱除或全脱除。
第四,链状肽的成环反应。
1.4.2 氨基酸的保护策略
环二肽的合成策略包括最佳的保护基组合和最合适的缩合方法,以使肽键的形成步骤是最优化的,其中较为本质的是一些功能性基团的保护。同时,在合成的过程中要注意保护基的脱除,尤其是临时性与半永久性保护基的区别。在本课题中氨基酸的氨基采用了Cbz和Boc的保护策略。
a)苄氧羰基 这是目前较常使用的氨基的保护基之一,它的缩写为Cbz。引入Cbz基的方法,是在肖登-鲍曼条件下,氨基酸与氯甲酸苄酯反应,在氢氧化钠、碳酸氢钠或氧化镁存在下,在含水的有机溶剂中激烈搅拌。Cbz的脱除可在HBr/HOAc、液态HBr、沸腾的TFA、HBr/TFA、液体HF等酸解条件下完成,或利用不同的催化剂在多种反应条件下进行催化氢解。如Pd/C或Pd/BaSO4作为催化氢化的催化剂,在有机溶剂或含水的有机溶剂中均能顺利进行。
b)叔丁氧羰基 它是目前肽合成中最重要的氨基保护基之一,它的缩写是Boc。它可与大多数的缩合方法匹配使用,它能在温和的酸解条件下脱除,对催化氢化、碱性水解、钠/液氨还原条件稳定。氯化氢的乙酸、二氧751环、醚或乙酸乙酯溶液是重要的脱保护试剂。在零摄氏度左右,用无水三氟乙酸能平稳地脱除Boc。
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