迄今,经典色谱法已经成为光学拆分中最有用的方法。其中手性固定液相色谱最有前途。
1.3 手性醇类化合物的研究现状
1.4 本课题研究的意义及思路
1.4.1 研究意义
手性醇是一类重要的手性化合物,可以作为用于制药和精细化工合成中的重要中间体以及手性材料[19]。其合成方法一般可分为两种类型:外消旋醇动力学拆分和前体酮不对称还原(包括生物催化与化学催化)[20]。动力学拆分理论产量通常只有百分之五十,而不对称还原方法可以得到理论产量为百分之一百的光学纯手性醇化合物的。但通常,人们更容易取得外消旋醇,而不易获得价格高的前体酮。在这种情况下,以前者作为目标底物,探索以完全转化的理论产率得到百分之一百光学纯度的手性醇就成为我们研究的新手段。生物催化剂是一种高度手性催化剂,它的特点是立体选择性好、催化反应的效率高[21]。反应产物的对映体过量值有时可达百分之一百,它是手性合成的有效途径。虽然酶是高度进化的生物催化剂,具有最适天然底物。但是运用单纯酶法实现一些非天然产物的全合成还有一定困难和局限性。迄今为止一般采用化学-酶合成法(chemo-enzymatic synthesis),在合成的关键性步骤,尤其是涉及手性化学反应过程中,利用纯酶或微生物催化合成反应;而在一般的合成步骤中则采用化学合成法,以实现优势互补。在近二十年中,化学-酶合成法取得了很大的发展和应用,特别是通过生物催化的氧化反应、还原反应、转移与裂合反应、水解及其逆反应过程,在手性药物的合成中完成关键步骤。
1.4.2 研究思路
针对上述研究背景,我们提出了一种设想,即首先利用一种化学氧化剂在温和条件下,在水相介质中高化学选择性地氧化消旋醇为相应酮,然后再在此反应混合物中直接加入高立体选择性氧化还原酶催化酮不对称还原为手性醇,通过上述过程,就可以实现由消旋体醇转变为单一构型手性醇的“化学-酶法”结合的去消旋化过程。本方案建立了一种生物相容性较好的氧化反应体系,它可以与红酵母细胞耦合成功实现去消旋化。在添加一定量的β-环糊精的水相中加入 NBS (N-溴代丁二酰亚胺),可以高选择性、高产率地氧化消旋各种带取代基的苯乙二醇为相应的酮,然后不经分离直接加入红酵母细胞,即可催化这些酮不对称还原生成单一构型的醇。对影响氧化反应和还原反应的各种因素进行了详细的研究,发现在最优条件下,可以完全转化为单一构型的醇,分析产率达95%,产物的光学纯度(ee 值)达 99%,从而实现了去消旋化的可能。
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