双靶点抗肿瘤化合物GI-06合成工艺研究(3)

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第一节靶向治疗与传统单靶点抗肿瘤药物的简介

近些年来，随着肿瘤生物学及相关学科的快速发展，人们逐渐了解细胞癌变的本质原因是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，使得抗肿瘤药物研发理念发生重大转变。研究的关注点已经转移到了针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点特异性的新一代抗肿瘤药物。与传统细胞毒药物选择性低、毒副作用高、容易产生耐药性等特质不同的是：靶点特异性抗肿瘤药物针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的区别，达到了毒性低、选择性高的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发开始迎来了一个新的时代——靶向治疗[1]。

靶向治疗是在细胞的分子水平上[2]针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后，特异性地与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，从而不会对肿瘤周围的正常组织细胞产生副作用。因此，分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。通常靶向治疗是将治疗药物和一定的药物载体系统相结合，在特定的导向机制(如磁场、抗体导向性等)作用下，将药物运输到特定的靶器官发挥治疗作用[3]。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态等。综上所述靶向治疗药物的优点，就是：①选择性高②疗效好③特异性作用强④对耐药性细胞的杀伤作用强。理想的肿瘤靶点应具有以下特征：①是一种对恶性表型非常重要的大分子②在重要的器官和组织中无明显表达③具有生物相关性④能在临床标本中重复检测⑤与临床结果具有明显相关性。而理想的靶向抗肿瘤药物则具有以下几种特征：①高特异性结合靶分子②结合时亲和力高③分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透④分子化学结构稳定，有利于延长药物在体内的半衰期⑤与治疗对象有生物同源性，最大限度的避免宿主的异种蛋白反应。

如今，靶向治疗已经成为肿瘤治疗的重要方向，多采用“一病一靶点”的模式。如用于治疗乳腺癌的作用于HER2跨膜受体的单克隆抗体曲妥珠单抗和用于治疗非小细胞肺癌、作用于表皮生长因子受体的小分子药物吉非替尼等。但是，肿瘤异于一般疾病，它的生长和存活不仅依赖于一种受体或一种信号通路的传导，这就使得单纯作用于一个靶点的策略并不能彻底杀死肿瘤细胞。[4]

第二节多靶点抗肿瘤药物简介及其现状与应用

由于一个靶点的策略并不能彻底杀死肿瘤细胞，因此多种药物联合用药成为癌症临床治疗的主要策略。虽然在一定程度上能达到预期的治疗效果，但由于多种药物彼此间容易发生相互作用，如对药物的吸收和代谢产生影响，即使没有相互作用，这些药物通常也不能以它们单独应用时的剂量联用[5]。为此，采用“药效团拼合”的方法，借鉴多种药物联合用药的原理，将两种或两种以上的药效团拼合成一个分子，使这个分子本身或其代谢产物作用于两个或更多的靶点，从而产生协同作用以提高疗效。另一方面，由癌症发生、发展的过程可以得出，一部分癌症产生的原因是同一超家族或相关基因紊乱。同一超家族又分为不同的受体，同一受体又分为不同的亚型，这些受体或亚型的结合位点存在相似性，能够识别和结合同一小分子[4]。因此，有可能根据靶受体结合位点的相似性，设计与合成作用于两个或多个相似靶点的抗癌药物[6]。因此，药物开发应该调整为具有协同效应的多靶点模式。