氨基吡啶类PI3K抑制剂的3D-QSAR模型研究(3)

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PI-103是pan-PI3K I类同种型的有效双重抑制剂（PI3Ka，PI3Kb，PI3Kd和PI3Kg的IC50值分别为2,3,3,15nM）和m TOR（IC 50为30nM）。不幸的是，PI-103遭受由酚基团的葡糖醛酸化和吗啉环的氧化引起的非常快速的代谢。GDC-0980由Piramed Ltd.和Genetech开发，其选择性抑制I类PI3K和m TOR激酶，并且其目前正在进行用于治疗各种肿瘤（即乳腺，肾，前列腺和子宫内膜）的II期临床试验肿瘤）。通过将嘧啶基和三氟甲基的4-位中的吗啉基团结合到氨基吡啶的40-位中来设计BKM-120，其增加水溶性同时保持足够的效力（针对p110a，p110b，p110g和p110d的IC 50值是52,166,262和116nM），选择性和有利的体内性质。该化合物对PI3K-失调的细胞系显示出极好的抗增殖活性（针对A2780，U87MG，MCF7和DU145的GI50值为0.1e0.7nM）。 BKM-120目前正在进入用于治疗晚期乳腺癌的III期临床试验。

取代的4-吗啉 - 喹唑啉是存在于许多抗癌剂中的重要结构。从已知抑制剂的PI3Kg蛋白的许多共晶体结构中，我们可以发现PI3K的亲和口袋和抑制剂之间的几种重要的氢键相互作用。考虑到4-吗啉 - 喹唑啉与这些典型的PI3K抑制剂支架的结构相似性，我们可以假设基于4-吗啉 - 喹唑啉的新衍生物当用各种取代基取代喹唑啉环上的氢原子时也可保留激酶抑制活性，例如6-氨基-4-（三氟甲基）吡啶-3-基，2-氨基 - 嘧啶-5-基和3-羟基苯基。在本课题中，文献中已设计和合成了一系列7-或8-取代-4-吗啉 - 喹唑啉衍生物，我们来进行在体外评估了它们的激酶抑制活性和抗癌效应。

在目前的研究中，筛选了34种衍生物分子来用于设计3D-QSAR模型，主要针对于PI3K类抑制剂的能力。然后通过比较分子的相似性指数分析（COMSIA）和分子力场分析（COMFA）来制作模型，而且是基于配体的。COMFA以及COMSIA轮廓图的关键要素将影响抑制剂的生物活性，同时也会指导我们去设计新颖的和有效PI3K类抑制剂。

PI3K/AKT/m TOR 抑制剂的研究情况

1.3 计算机辅助药物设计

1.3.1 计算机辅助药物设计的定义

计算机辅助药物设计（computer aided drug design即CADD）是通过计算机化学作为基础，然后通过计算机计算，预算药物和模拟受体与生物分子之间的相互关系来优化和设计先导化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上是通过配体 - 受体相互作用的计算和模拟，试点化合物的设计和优化。计算机辅助药物设计可能涉及新的药物设计，活性位点分析，数据库检索。

1.3.2 计算机辅助药物设计的原理文献综述

计算机辅助药物设计的基本原理是，先经过X－单晶衍射技等，获取受体大分子结合部位的结构，并采纳分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如氢键作用位点分布、静电场、疏电厂等信息。药物生物大分子以及药物生物大分子复合物的三维结构能以实验方法测得，也能以理论计算方法得到，并可以通过计算机模拟[14]。再使用全新药物分子设计技术或者数据库搜寻，辨别得到理化性质和分子形状与受体作用位点相对应的分子，测试并合成这部分分子的生物活性，通过几轮循环，就可以发现这全新的先导化合物了。

1.4 3D-QSAR的简介

三维定量结构 - 活动关系（3D-QSAR）方法，如比较分子场分析（COMFA）已经在许多情况下成功应用，以指导新生物活性分子的设计。本研究扩大了COMFA和最近推出的。比较分子相似性指数分析（COMSIA）3D-QSAR方法，以强有力的构象约束的氨基吡啶类PI3K类抑制剂，以获得对立体、静电、疏水和氢键相互作用如何影响其活性的见解，并得出预测3D-QSAR模型的设计并预测该类IN抑制剂的活性。以前已经猜测，微妙的立体和静电效应在这些化合物的生物活性方面发挥作用，其性质需要额外的研究。除了3D-QSAR分析之外，使用仅公开的X射线晶体结构进行对接模拟的人类IN催化核心与抑制剂复合，以探索这些化合物在IN活性位点的结合模式。