摘要西他沙星水合物是抗菌药当中的一种较新型广谱、口服类药物，对革兰阴性、革兰阳性菌等的抗菌活性有很强的广谱性。西他沙星有两个重要的中间体，分别为(1R,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷和(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，本文主要研究的是中间体(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成。参照已有文献，中间体(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成有多条路线，本文介绍其中两种，并采用其一作为研究路线，该路线以乙酰乙酸乙酯为起始原料，先与苄胺反应生成酰胺，然后用乙二醇保护羰基后与1,2-二溴乙烷反应成环，成环的同时脱去保护基，重新用乙二醇保护羰基后进行溴代反应，之后依次经过成环反应、缩合、镍还原、分离、氢化铝锂还原一系列反应后，还原产物用氨基保护，再经 Pd-C催化还原得到最终目标产物。本文实验到第四步。药物合成的最佳条件通过实验来探寻，合成出来的物质用500M核磁表征。21974
关键词：西他沙星 中间体合成 乙酰乙酸乙酯
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Title The synthesis of (S)-(-)-7-amino-5-azaspiro[2.4] heptane
Abstract
Sitafloxacin hydrate is a new kind of antimicrobial drugs,such as broad spectrum and oral,and has potent activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria.There are two important intermediates, (1R,2S)1-amino-2-fluorocyclopropyl] and (S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptane，in this paper the main research is how to synthesize the (S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptane. Referring to the literature, a number of the route to synthesize (S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptane,this paper describes two kinds, and adopt one of methods for the study. In this route , ethylacetoacetate is the starting material, first reaction with benzylamine to be amide, and after the carbonyl is protected by glycol react with 1,2-dibromoethane, called cyclization, by the way , it loses the protecting group, then glycol protects the carbonyl again then through a series of reactions cyclization, condensation, reduction of nickel, separation, reduction with lithium aluminum hydride, the product is protected by amino. Through Pd-C catalytic reduction we can get the final product. The best conditions of drug synthesis obtained by experiment, Then product of each step was characterized by 1H nuclear magnetic resonance(HNMR).
Keywords sitafloxacin synthetic of intermediates ethylacetoacetate
目 次
1 绪论 1
1.1 课题研究背景 1
1.2 氟喹诺酮类抗菌药的研究进展 2
1.3 西他沙星简介 3
1.3.1 西他沙星的化学结构 3
1.3.2 作用机制 4
1.3.3 西他沙星应用价值 4
1.4 西他沙星的制备 5
1.5 本文研究内容 9
2实验部分 10
2.1 实验条件 10
2.1.1 仪器 10
2.1.2 仪器分析 11
2.1.3 色谱分析 11
2.1.4 实验试剂 11
2.2 实验操作 12
2.2.1 实验每步所需药品 12
2.2.2 实验过程 12
2.3 结果与讨论 14
总结 17
致谢 18
参考文献 19
1 绪论
1.1 课题研究背景
西他沙星(DU6859，DU6859a，sitafloxacin hydrate，GracevitTM)是一种喹诺酮类广谱抗菌药，由日本第一制药三共(Daiichi Sankyo)株式会社研发成功，因分子结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。对呼吸道和泌尿系统重度感染者有一定的疗效，一些对普通氟喹诺酮类抗菌药具有严重抗性的患者特别适用此类药[1]。口服片剂和细粒剂已于2008年6月在日本首次上市，用于治疗严重难治性感染性疾病，口服片剂和细粒剂已于2008年6月在日本首次上市，用于治疗严重难治性感染性疾病，本品的优点有口服吸收快，广谱抗菌性，生物利用率大于70%，光毒性较低，同时在对患有严重肺炎的人群中的疗效与西司他丁/亚胺培南的疗效相当，在临床试验中没有发现严重的不良反应[2]。 (S)-(-)–7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成:http://www.751com.cn/yixue/lunwen_14425.html